[發明專利]一種鹽酸地芬諾酯的合成方法

在審

• 申請號: 201810734228.1
• 申請日: 2018-07-06
• 公開（公告）號: CN108912041A
• 公開（公告）日: 2018-11-30
• 發明（設計）人: 徐元;郭海波;張鳳;謝芝麗;李海劍
• 申請（專利權）人: 鄭州明澤醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/64
• 分類號: C07D211/64
• 代理公司: 鄭州大通專利商標代理有限公司 41111
• 代理人: 李秋紅

本發明公開了一種鹽酸地芬諾酯的合成方法。該方法以溴乙基二苯乙腈和4?苯基?4?哌啶甲酸乙酯為起始原料，以甲苯為溶劑，以堿為催化劑；首先將兩種起始原料加入反應器中，然后加入甲苯和堿進行蒸汽加熱反應；反應后將所得反應液采用堿性水溶液充分洗滌，洗滌后得到地芬諾酯游離堿；將所得地芬諾酯游離堿置于結晶容器中，然后加入鹽酸溶液進行結晶析出固體；將所得固體依次進行冷卻、過濾和干燥，干燥后得到地芬諾酯鹽酸鹽粗品；將所得地芬諾酯鹽酸鹽粗品采用乙醇進行精制，精制后得到鹽酸地芬諾酯精制品。通過本發明合成鹽酸地芬諾酯，其生產周期短，反應溫度低；所得產品品質更佳，所得產品中單一雜質低于0.1％，總雜小于0.5％。

一、技術領域：

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種鹽酸地芬諾酯的合成方法。

二、背景技術：

鹽酸地芬諾酯為阿片類似物，屬非特異性的抗腹瀉藥。化學名稱為：1-(3，3-二苯基-3-氰基丙基)-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，為白色或幾乎白色的粉末或結晶性粉末、無臭，屬非特異性的抗腹瀉藥，內服后易被胃腸道吸收，能增加腸張力，抑制或減弱胃腸道蠕動的向前推動作用，收斂而減少胃腸道的分泌，從而迅速控制腹瀉。地芬諾酯是哌替啶的衍生物，代替阿片制劑。對腸道作用類似嗎啡，直接作用于腸平滑肌，通過抑制腸粘膜感受器，消除局部粘膜的蠕動反射而減弱蠕動；同時可增加腸的節段性收縮，從而延長腸內容物與腸粘膜的接觸，促進腸內水分的回吸收。配以抗膽堿藥阿托品，協同加強對腸管蠕動的抑制作用。鹽酸地芬諾酯在臨床上用于急慢性功能性腹瀉及慢性腸炎。

三、發明內容：

本發明要解決的技術問題是：提供一種鹽酸地芬諾酯的合成方法。通過本發明方法合成鹽酸地芬諾酯，其生產周期短，反應溫度低；所得產品品質更佳，所得產品中單一雜質低于0.1％，總雜小于0.5％。

為了解決上述問題，本發明采取的技術方案是：

本發明提供一種鹽酸地芬諾酯的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

a、以溴乙基二苯乙腈和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯為起始原料，以甲苯為溶劑，以堿為催化劑；

所述溴乙基二苯乙腈和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯二者加入的質量比為1.2～1.4：1；所述溶劑甲苯與4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯二者加入的質量比為1.1～1.3:1；所述堿與4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯二者加入的質量比為1.4～1.6:1；

b、首先將原料溴乙基二苯乙腈和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯加入反應器中，然后加入溶劑甲苯和堿進行蒸汽加熱，控制反應溫度為120±5℃，反應時間為2～3h；

c、反應結束后，將所得反應液采用堿性水溶液進行洗滌，充分洗滌后得到地芬諾酯游離堿；

d、將步驟c得到的地芬諾酯游離堿置于結晶容器中，然后加入鹽酸溶液進行充分攪拌，析出固體；將所得固體自然冷卻至室溫，冷卻后過濾，所得濾餅真空干燥，干燥后得到地芬諾酯鹽酸鹽粗品；

e、將步驟d所得地芬諾酯鹽酸鹽粗品采用乙醇進行2～3次精制，精制后得到鹽酸地芬諾酯精制品。

根據上述的鹽酸地芬諾酯的合成方法，步驟a中所述堿為氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋇、哌啶和氫氧化四乙胺中的任一種。

根據上述的鹽酸地芬諾酯的合成方法，步驟c中所述堿性水溶液為碳酸氫鈉飽和溶液、碳酸氫鉀飽和溶液、碳酸鉀飽和溶液、氫氧化鈉飽和溶液和氫氧化鉀飽和溶液中的任一種。

根據上述的鹽酸地芬諾酯的合成方法，步驟d所述鹽酸溶液的濃度為2～6mol/L。

根據上述的鹽酸地芬諾酯的合成方法，步驟d中所述鹽酸溶液與4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯二者加入的體積質量比為1.5～4.5L：1kg。