[發明專利]一種脲類化合物的新型晶型產品及制備方法

在審

• 申請號: 201810733075.9
• 申請日: 2018-07-05
• 公開（公告）號: CN111285871A
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 張磊
• 申請（專利權）人: 成都華健未來科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明具體涉及一種脲類化合物的新晶型及其制備方法，該方法采用有機溶劑與水混合結晶溶劑體系，游離堿與酸進行配對形成離子對，進行結晶，然后在一定的溫度范圍內進行保溫打漿結晶，得到該新型晶型，該晶型產品水中溶解度高，制備方法簡單，產率高，性質穩定，易于儲藏和運輸和后期使用。本發明提供的制備方法工藝重現性好，操作簡單，適合工業化生產。

技術領域：

本發明具體涉及一種脲類化合物的新晶型及其制備方法。

背景技術：

FGFR(fibroblast growth factor receptor)酪氨酸激酶家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。在生理狀態下，FGFR4信號通路被嚴格控制，而FGFR4信號失調導致癌癥的發生發展、增殖、存活及轉移。通過阻斷胞外配體分子與受體的結合或胞內激酶信號的傳遞，抑制FGFR4所介導的增殖信號，是治療此類腫瘤的有效手段，其方法包括小分子激酶抑制劑、單克隆抗體、配體捕獲蛋白和shRNA等。

其中，化合物I是一種抑制FGFR4受體的小分子。

化合物I為一種具有脲類結構的“裸露堿”，一方面，為了解決該裸露堿的水溶性問題，擬定將化合物 I制備成為“鹽類”化合物，這樣有利于增加化合物I的水溶性，提高化合物I在生物體中的生物利用度。

另一方面，將化合物I開發成為具有良好固態特征性質的產品(例如：性質穩定的鹽類化合物，性質穩定的晶型化合物)，對化合物I的后期使用，會帶來較大的獲益，例如：固體制劑產品生產中需要原料藥性質穩定，原料藥和制劑產品需要在較長的貨架期內保持產品的質量穩定。

為了解決以上的化合物I——具有脲類結構的“裸露堿”的開發的需求，需要研究該化合物I的“成鹽”產品特征，晶型特征，并以適宜規模化生產的工藝制備化合物I的穩定晶型產品。

發明內容：

本發明的目的在于克服現有技術的不足，解決抑制FGFR4受體的小分子化合物I的溶解性和穩定性技術難題，首先需要研究并確定化合物I可供開發的“鹽類”化合物，然后基于“鹽類”化合物，進行固態性質特征的研究，確定最終用于藥品開發的“鹽類”化合物I的具有穩定固態性質的產品，保證后期藥物開發對原料藥性質的穩定要求，并確保藥品順利上市。

本發明提供一種如下分子式IX所示“鹽類”化合物：

其中X＝0.5，1，2，3，4。

本發明所述“鹽類”化合物IX的III型晶型，X＝2，其特征在于，所述的化合物IX晶體，使用Cu-Ka 輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末特征峰，X-射線粉末衍射圖在5.5°±0.2°，7.1°±0.2°，10.6°±0.2°， 11.1°±0.2°，15.1°±0.2°，20.0°±0.2°，21.0°±0.2°，22.1°±0.2°，24.4°±0.2°，26.0°±0.2°，26.7°±0.2°，27.0°±0.2°， 28.1°±0.2°的衍射角(2θ)具有特征峰。

本發明所述的III型晶型，其特征基本上根據圖2的X-射線粉末衍射圖譜表征。

本發明所述的III型晶型的制備方法，其特征在于它包括步驟：

(a)將式I化合物“裸露堿”分散于溶劑中；

(b)一定溫度下攪拌分散，加入定量甲磺酸，溶解后，過濾不溶物；

(c)濾液在一定溫度析出晶體，過濾晶體；

(d)在一定的溫度下干燥。