[發(fā)明專利]一種脲類化合物的新型晶型產(chǎn)品及制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810733075.9
• 申請(qǐng)日: 2018-07-05
• 公開（公告）號(hào): CN111285871A
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都華健未來(lái)科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明具體涉及一種脲類化合物的新晶型及其制備方法，該方法采用有機(jī)溶劑與水混合結(jié)晶溶劑體系，游離堿與酸進(jìn)行配對(duì)形成離子對(duì)，進(jìn)行結(jié)晶，然后在一定的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行保溫打漿結(jié)晶，得到該新型晶型，該晶型產(chǎn)品水中溶解度高，制備方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，性質(zhì)穩(wěn)定，易于儲(chǔ)藏和運(yùn)輸和后期使用。本發(fā)明提供的制備方法工藝重現(xiàn)性好，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明具體涉及一種脲類化合物的新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

FGFR(fibroblast growth factor receptor)酪氨酸激酶家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。在生理狀態(tài)下，F(xiàn)GFR4信號(hào)通路被嚴(yán)格控制，而FGFR4信號(hào)失調(diào)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生發(fā)展、增殖、存活及轉(zhuǎn)移。通過(guò)阻斷胞外配體分子與受體的結(jié)合或胞內(nèi)激酶信號(hào)的傳遞，抑制FGFR4所介導(dǎo)的增殖信號(hào)，是治療此類腫瘤的有效手段，其方法包括小分子激酶抑制劑、單克隆抗體、配體捕獲蛋白和shRNA等。

其中，化合物I是一種抑制FGFR4受體的小分子。

化合物I為一種具有脲類結(jié)構(gòu)的“裸露堿”，一方面，為了解決該裸露堿的水溶性問(wèn)題，擬定將化合物 I制備成為“鹽類”化合物，這樣有利于增加化合物I的水溶性，提高化合物I在生物體中的生物利用度。

另一方面，將化合物I開發(fā)成為具有良好固態(tài)特征性質(zhì)的產(chǎn)品(例如：性質(zhì)穩(wěn)定的鹽類化合物，性質(zhì)穩(wěn)定的晶型化合物)，對(duì)化合物I的后期使用，會(huì)帶來(lái)較大的獲益，例如：固體制劑產(chǎn)品生產(chǎn)中需要原料藥性質(zhì)穩(wěn)定，原料藥和制劑產(chǎn)品需要在較長(zhǎng)的貨架期內(nèi)保持產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定。

為了解決以上的化合物I——具有脲類結(jié)構(gòu)的“裸露堿”的開發(fā)的需求，需要研究該化合物I的“成鹽”產(chǎn)品特征，晶型特征，并以適宜規(guī)模化生產(chǎn)的工藝制備化合物I的穩(wěn)定晶型產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，解決抑制FGFR4受體的小分子化合物I的溶解性和穩(wěn)定性技術(shù)難題，首先需要研究并確定化合物I可供開發(fā)的“鹽類”化合物，然后基于“鹽類”化合物，進(jìn)行固態(tài)性質(zhì)特征的研究，確定最終用于藥品開發(fā)的“鹽類”化合物I的具有穩(wěn)定固態(tài)性質(zhì)的產(chǎn)品，保證后期藥物開發(fā)對(duì)原料藥性質(zhì)的穩(wěn)定要求，并確保藥品順利上市。

本發(fā)明提供一種如下分子式IX所示“鹽類”化合物：

其中X＝0.5，1，2，3，4。

本發(fā)明所述“鹽類”化合物IX的III型晶型，X＝2，其特征在于，所述的化合物IX晶體，使用Cu-Ka 輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末特征峰，X-射線粉末衍射圖在5.5°±0.2°，7.1°±0.2°，10.6°±0.2°， 11.1°±0.2°，15.1°±0.2°，20.0°±0.2°，21.0°±0.2°，22.1°±0.2°，24.4°±0.2°，26.0°±0.2°，26.7°±0.2°，27.0°±0.2°， 28.1°±0.2°的衍射角(2θ)具有特征峰。

本發(fā)明所述的III型晶型，其特征基本上根據(jù)圖2的X-射線粉末衍射圖譜表征。

本發(fā)明所述的III型晶型的制備方法，其特征在于它包括步驟：

(a)將式I化合物“裸露堿”分散于溶劑中；

(b)一定溫度下攪拌分散，加入定量甲磺酸，溶解后，過(guò)濾不溶物；

(c)濾液在一定溫度析出晶體，過(guò)濾晶體；

(d)在一定的溫度下干燥。