[發(fā)明專(zhuān)利]基于光響應(yīng)聚合的超小氧化鐵納米探針及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810726038.5
• 申請(qǐng)日: 2018-07-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108635595B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-11-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 史向陽(yáng);李鑫;陸詩(shī)怡;馬丹;彭琛;熊祚剛;婁文奇
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 東華大學(xué);上海市第十人民醫(yī)院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K49/12
• 分類(lèi)號(hào): A61K49/12;A61K49/10;A61K49/18
• 代理公司: 上海泰能知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 31233
• 代理人: 黃志達(dá);魏峯

本發(fā)明涉及一種基于光響應(yīng)聚合的超小氧化鐵納米探針及其制備和應(yīng)用。該納米探針由表面修飾了NH₂?PEG?(DA)?FA的超小氧化鐵納米顆粒組成。制備方法包括：Fe₃O₄?COOH NPs制備，DA制備，活化的NHS?DA制備，NH₂?PEG?(DA)?FA制備，F(xiàn)e₃O₄?PEG?(DA)?FA NPs制備。該納米探針具有優(yōu)異的生物相容性，長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間和特異性靶向炎癥功能。制備方法簡(jiǎn)單，成本低，具有產(chǎn)業(yè)化實(shí)施的前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于T₁/T₂雙模態(tài)MR成像探針及其制備和應(yīng)用領(lǐng)域，特別涉及一種基于光響應(yīng)聚合的超小氧化鐵納米探針及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的前提是對(duì)疾病的精準(zhǔn)診斷并指導(dǎo)個(gè)性化治療來(lái)提高治療的效果。對(duì)于致命的炎癥感染疾病而言，非侵入式的磁共振成像(MRI)技術(shù)由于高空間分辨率可以實(shí)現(xiàn)對(duì)炎癥的精準(zhǔn)成像診斷，從而提高炎癥感染的治療效果。MRI的造影劑分為T(mén)₁陽(yáng)性造影劑(順磁性材料)和T₂陰性造影劑(超順磁性材料)兩種。T₁/T₂雙模態(tài)MRI有利于克服兩種成像各自的不足和聯(lián)合兩種成像的優(yōu)勢(shì)來(lái)提高診斷的準(zhǔn)確率。目前，T₁/T₂雙模態(tài)MRI造影劑的設(shè)計(jì)通常是將兩種或兩種以上不同成像功能的MRI造影劑整合到同一個(gè)納米器件中，如將T₁陽(yáng)性造影劑-釓(Gd)或錳(Mn)試劑與T₂陰性造影劑-超順磁性氧化鐵等整合到一個(gè)納米系統(tǒng)中用于T₁/T₂雙模態(tài)MRI。然而，這種整合通常是復(fù)雜的，而且Gd-和Mn-試劑對(duì)人體也是具有較大的毒性。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)粒徑小于3nm的超小氧化鐵具有優(yōu)異的T₁MRI效果，而且超小氧化鐵由于小尺寸而具有避免快速腎清除的能力和容易從傷口滲透過(guò)血管進(jìn)入病灶(Luo Y.et al.Nanoscale.2015,7:14538-14546.)。然而，小尺寸也導(dǎo)致超小氧化鐵更容易反進(jìn)入血液循環(huán)，從而使其無(wú)法有效地在病灶處聚集。另外，許多研究結(jié)果表明，大尺寸的納米顆粒可以限制其從病灶溢出重新進(jìn)入血液循環(huán)而增加病灶處的聚集，以及葉酸分子(FA)的修飾具有特異性靶向炎癥的功能。因此，我們希望能通過(guò)一種新的策略來(lái)實(shí)現(xiàn)超小氧化鐵聚合為大尺寸氧化鐵而增強(qiáng)其在關(guān)節(jié)炎處的聚集以及實(shí)現(xiàn)對(duì)關(guān)節(jié)炎的T₁/T₂雙模態(tài)MRI。

目前雖然已經(jīng)發(fā)展了少量具有聚合功能的納米顆粒，如超小氧化鐵自組裝成大尺寸團(tuán)簇(Wang,L.et al.ACS Nano.2017,11:4582-4592.)和巰基化金納米顆粒的自組裝聚合(Deng,H.et al.Adv.Mater.2015,27:3645-3653.)，但這幾種納米顆粒和自組裝方法都完全不適合用于體內(nèi)的精準(zhǔn)可控的聚合。此外，一些具有pH敏感聚合的金納米顆粒或酶敏感聚合的氧化鐵在腫瘤微環(huán)境能實(shí)現(xiàn)響應(yīng)聚合用于腫瘤的診療。然而，這些微環(huán)境響應(yīng)聚合顆粒由于在復(fù)雜的生物系統(tǒng)(血液核酸酶的敏感和誘導(dǎo)免疫應(yīng)答)的影響而導(dǎo)致不規(guī)則或無(wú)效的聚合。而且許多炎癥環(huán)境也不具備這種pH微環(huán)境或特定的酶環(huán)境，不能實(shí)現(xiàn)pH或酶響應(yīng)聚合。光響應(yīng)聚合技術(shù)能克服上述問(wèn)題而實(shí)現(xiàn)納米顆粒在炎癥處的精準(zhǔn)控制聚合。在過(guò)去的幾年中，許多光響應(yīng)聚合納米顆粒基于光響應(yīng)分子的修飾在體外的應(yīng)用已被研究。然后，光響應(yīng)聚合的超小氧化鐵在體內(nèi)的自組裝及精準(zhǔn)診斷應(yīng)用從未實(shí)現(xiàn)過(guò)，以及光響應(yīng)開(kāi)關(guān)的合成通常很復(fù)雜。因此，發(fā)展一種新的策略利用超時(shí)空精準(zhǔn)可控的光響應(yīng)聚合超小氧化鐵來(lái)增加其關(guān)節(jié)炎處聚集和用于關(guān)節(jié)炎的T₁/T₂雙模態(tài)MRI是非常有意義的。

檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)關(guān)節(jié)炎的T₁/T₂雙模態(tài)MRI納米探針?lè)矫娴奈墨I(xiàn)和專(zhuān)利結(jié)果表明，目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)基于光響應(yīng)聚合的超小氧化鐵納米探針及其制備和靶向關(guān)節(jié)炎T₁/T₂雙模態(tài)MRI診斷應(yīng)用方面的報(bào)道。