[發明專利]一種鼠李糖或核糖修飾的小檗堿鹽衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810722418.1
• 申請日: 2018-07-03
• 公開（公告）號: CN108929353B
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 王利振;劉可春;韓利文;靳夢;李曉彬
• 申請（專利權）人: 山東省科學院生物研究所
• 主分類號: C07H19/056
• 分類號: C07H19/056;C07H1/00;C07H5/04;A61P3/10;A61P35/00;A61P25/00
• 代理公司: 山東濟南齊魯科技專利事務所有限公司 37108
• 代理人: 張娟

本發明公開了鼠李糖或核糖修飾的小檗堿鹽衍生物及其制備方法和用途，本發明的鼠李糖或核糖修飾的小檗堿鹽衍生物，通過三氮唑或者酰胺鍵連接，進入體內后不容易被糖苷酶酶解，在體內的穩定性大大提高，從而增加了小檗堿衍生物的醫藥活性，并且在水中易溶，方便制備成各種常規藥用制劑，應用范圍廣；本發明的鼠李糖或核糖修飾的小檗堿衍生物，采用三氮唑或者酰胺鍵連接糖類模塊，一方面，提高了小檗堿鹽衍生物的穩定性，同時具有較低的細胞毒性；另一方面，糖類模塊的存在能夠促進小檗堿與作用靶點的結合，改善其生物相容性，相比現有小檗堿鹽衍生物，其抗腫瘤、降血糖和神經保護功能具有顯著提高，并且對細胞的毒性大大降低。

技術領域

本發明涉及醫藥化學技術領域，具體涉及一種鼠李糖或核糖修飾的小檗堿鹽衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

從天然產物中挖掘活性成分并對其進行結構改造和修飾，是中藥研究者們開發新藥的重要途徑。目前臨床使用的各類藥物中，許多都是來自天然產物或者他們的衍生物。小檗堿是從中草藥黃連等植物中提取分離得到的一類異喹啉類生物堿，在傳統中醫內用于治療由細菌感染引起的腸胃疾病。近年來研究發現小檗堿及其衍生物藥理功能十分豐富，如抗瘧、抗菌、抗腫瘤、抗心律失常、降糖、調脂、治療阿爾茨海默病、骨質疏松等，但是小檗堿在體內的生物利用度非常差，腸壁吸收率不足5％。而注射給藥則會易引起溶血性貧血、過敏性休克、藥疹等毒副作用。因此，對小檗堿進行結構修飾或改造，或者研究其作用機制，以探尋提高生物利用度的方法顯得尤為重要。專利CN102079765A公開了一種9-O-糖苷小檗堿鹽，結構上采用葡萄糖基、甘露糖基、麥芽糖基、乳糖基、半乳糖基、果糖基、木糖基或阿拉伯糖基修飾，其生物利用度較小檗堿有所提高，但是該9-O-糖苷小檗堿鹽穩定性不好，室溫條件下就可以分解，尤其是進入體內之后，由于人體內含有糖苷酶，糖苷鍵會迅速斷裂，水解，進一步分解為小檗紅堿，嚴重影響其生物活性。

發明內容

本發明的目的是提供一種鼠李糖或核糖修飾的小檗堿鹽衍生物及其制備方法和用途，與現有小檗堿衍生物相比，在生理條件下非常穩定，其神經保護、抗腫瘤和降血糖活性得到顯著提高。

為實現上述目的，通過以下技術方案實現：

一種鼠李糖或核糖修飾的小檗堿鹽衍生物，其結構式如式(I)所示：

其中，R為

優選的，R為

優選的，R為

本發明還包括一種鼠李糖或核糖修飾的小檗堿鹽衍生物的制備方法，

當R為時，包括以下步驟：

將9-O-(丙炔基)小檗堿鹽酸鹽和疊氮糖溶于有機溶劑，開啟攪拌，在0～40℃下加入銅催化劑和配體，將反應溫度升至50～100℃，攪拌反應1～5小時，減壓蒸餾除去有機溶劑，所得固體殘渣用甲醇重結晶，得到目標產物；

其中9-O-(丙炔基)小檗堿鹽酸鹽、疊氮糖、有機溶劑、銅催化劑和配體的摩爾體積比為1mol：1～1.5mol：3～5L：0.1～2mol：0.1～2mol；

所述疊氮糖為

所述有機溶劑為乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中的一種或任兩種；

所述銅催化劑是硫酸銅、五水硫酸銅或碘化亞銅；

所述配體是N,N-二異丙基乙胺、抗壞血酸鈉、三乙胺或二異丙胺。

一種鼠李糖或核糖修飾的小檗堿鹽衍生物的制備方法，當R為時，包括以下步驟：