[發(fā)明專利]一種含鋁佐劑和羅非昔布組合的甲肝疫苗可溶性微針

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810720518.0
• 申請日: 2018-07-04
• 公開（公告）號: CN110680916A
• 公開（公告）日: 2020-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張庶民;馬鳳森;周荔葆;廖輝;陳中秋;劉苗苗;吳錚;辛小韻
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧成大生物股份有限公司
• 主分類號: A61K39/29
• 分類號: A61K39/29;A61K39/39;A61K9/00;A61P1/16;A61P31/14;A61K31/365
• 代理公司: 33100 浙江杭州金通專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 沈錫明

本發(fā)明提供了一種含有鋁佐劑和羅非昔布組合的甲肝疫苗可溶性微針陣列，包括載藥針體和基底層。載藥針體中含有甲肝疫苗、氫氧化鋁和羅非昔布，各組分的固含量占比為：甲肝疫苗5％～15％，氫氧化鋁佐劑16％～24％，羅非昔布6％～14％。基底層為藥學(xué)上可接受的可溶性的基質(zhì)材料。本發(fā)明提供的甲肝疫苗可溶性微針，既能顯著提高甲肝疫苗的免疫效果，又能減緩因鋁佐劑帶來的炎癥反應(yīng)，大大提高了疫苗接種的有效性與安全性，提高了兒童用藥的順應(yīng)性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及疫苗的微針給藥技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種含鋁佐劑和羅非昔布組合的甲肝疫苗可溶性微針。

背景技術(shù)

甲型肝炎是由甲肝病毒(Hepatitis A virus,HAV)引起的急性自限性疾病，患者以低齡兒童為主。HAV在人群中主要通過糞口途徑傳播，全球每年約有150萬人罹患甲肝。接種甲肝疫苗是預(yù)防和控制甲肝流行的最有效措施。

目前臨床上應(yīng)用的甲肝滅活疫苗、甲肝減毒疫苗均為注射劑，甲肝滅活疫苗包括賀福立適(HAVRIX)、維康特(VAQTA)、巴維信(AVAXIM)、愛巴蘇(EPAXAL)、孩爾來福等。甲肝減毒疫苗包括LAl減毒株、H2減毒株等。然而，兒童對于注射劑所帶來的疼痛和對針頭的恐懼導(dǎo)致常伴隨有較強的排斥心理，且注射劑會造成組織損傷和出血，操作不當(dāng)會帶來安全問題。綜上所述，臨床急需一種安全且不會給兒童帶來痛苦的制劑。

經(jīng)皮免疫(Transcutaneous immunization,TCI)是一種新型的免疫接種方式。皮膚作為人體最大的免疫器官，存在大量的與免疫反應(yīng)相關(guān)的抗原提呈細胞(antigen-presentingcells，APC)，例如樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)和朗格漢斯細胞(Langerhans cells，LCs)。由于皮膚內(nèi)存在的APC比肌肉內(nèi)更豐富，使得經(jīng)皮免疫比肌肉注射更節(jié)省劑量。微針陣列(microneedles array，下文所述的微針貼、可溶性微針均同此義)能通過刺穿皮膚角質(zhì)層從而大大增強大分子藥物的經(jīng)皮吸收，且由于微針非常細小，在治療過程中不會使患者感到痛苦，造成的皮膚孔洞能在較短的時間內(nèi)自動修復(fù)，有望成為解決該問題的優(yōu)良之選。按照微針的結(jié)構(gòu)和釋藥方式，微針可以分為實心不溶性微針、涂層微針、可溶性微針、空心微針四類。其中可溶性微針具有載藥量高、安全衛(wèi)生、使用方便等優(yōu)點，具有很好的應(yīng)用前景。因此，考慮將甲肝疫苗載入可溶性微針中，不僅可以解決兒童用藥的順應(yīng)性問題，而且能有效發(fā)揮經(jīng)皮免疫的優(yōu)勢。

公開號為KR20170032810A的韓國專利公開了一種甲肝疫苗可溶性微針，該專利僅是常規(guī)的可溶性微針手段，并未在疫苗中加入佐劑，也未進行藥效學(xué)和炎癥反應(yīng)實驗。我們通過 預(yù)實驗發(fā)現(xiàn)，不加佐劑的甲肝疫苗可溶性微針的效果較差。

疫苗佐劑的使用能夠提高機體對抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。然而，多數(shù)佐劑的作用機制尚未明確，佐劑在復(fù)雜的免疫級聯(lián)反應(yīng)中的首要效應(yīng)很難闡明，這給新型疫苗佐劑的開發(fā)研究增加了難度(吳超,鄒全明.新型疫苗佐劑的研究進展[J].中國生物工程雜志,2005,25(8):10-15.)。目前在國際上已被公認的人用佐劑也寥寥無幾，包括鋁鹽、MF59、AS03、脂質(zhì)體。其中脂質(zhì)體對于甲肝疫苗效果有較好的促進作用，但脂質(zhì)體存在穩(wěn)定性差，成本高等缺陷(周洋,耿興超,汪巨峰,等.疫苗佐劑最新研究進展[J].中國新藥雜志,2013(1):34-42.)。

雖然通過注射的方式接種時脂質(zhì)體對于甲肝疫苗效果有較好的促進作用，然而通過預(yù)實驗發(fā)現(xiàn)，將上述四種已得到國際公認的佐劑加入甲肝疫苗處方中制成的可溶性微針中，脂質(zhì)體對于甲肝疫苗效果沒有促進作用，這可能由于可溶性微針的制備過程中需要將液態(tài)的基質(zhì)溶液干燥固化后才能得到可溶性微針陣列片，脂質(zhì)體需在溶液中才穩(wěn)定，脫水后就失去了效果。鋁佐劑對于提高甲肝疫苗可溶性微針的免疫應(yīng)答效果最顯著，且優(yōu)于MF59和AS03。然而鋁佐劑、MF59和AS03加入甲肝疫苗可溶性微針后均會引起皮膚局部炎癥等不良反應(yīng)，這與文獻報道的結(jié)果一致(周洋,耿興超,汪巨峰,等.疫苗佐劑最新研究進展[J].中國新藥雜志,2013(1):34-42.)。