[發明專利]一種輪環藤寧生產純化方法

有效

• 申請號: 201810707078.5
• 申請日: 2018-07-02
• 公開（公告）號: CN108794416B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 萬家強
• 申請（專利權）人: 成都藥云科技有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02;C07D487/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種輪環藤寧生產純化方法，包括將輪環藤寧生產反應液進行第一次降溫，過濾，濾液進行第二次降溫后靜置析晶，過濾干燥得輪環藤寧產品。本發明輪環藤寧生產純化方法，簡化了輪環藤寧產品后處理純化的操作步驟；無需熱過濾，降低對操作人員的安全隱患，降低了生產的操作安全等級，綠色環保；得到的輪環藤寧產品純度高，質量好，提高了用藥安全性，有利于實現工業化。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及一種輪環藤寧生產純化方法。

背景技術

化合物輪環藤寧，化學名稱為1,4,7,10-四氮雜環十二烷，是有機合成中間體，尤其是合成金屬離子大環螯合劑的前體化合物。例如輪環藤寧用于合成造影劑釓布醇，對顱腦和脊髓磁共振造影成像，能夠準確地確定腫瘤等病灶的確切位置。在醫學研究領域有巨大潛力。

輪環藤寧現有公開的制備方法包括stetter法、Richman-Atkins法、Weisman法和乙二酸縮合法。在現有的合成方法，由于反應選擇性差，輪環藤寧分離純化困難。使總體輪環藤寧產品的質量和收率均較低，同時，繁瑣的純化不利于生產的擴大應用。迄今為止研究者盡管提出了基于不同原料的各種合成方法,但輪環藤寧分離純化改善結果仍不盡人意。現有輪環藤寧合成中比較成熟的分離純化操作主要包括合成生產得到的輪環藤寧反應液趁熱過濾，濾液減壓蒸餾，進行結晶，母液重復減壓蒸餾和結晶操作，得到的輪環藤寧粗品進行重結晶，最后得到符合藥物質量要求的輪環藤寧產品。在上述輪環藤寧分離純化工藝操作中，分離純化步驟多，繁瑣，工藝操作復雜不易操作，一次結晶不能達到輪環藤寧產品質量要求，需重結晶，純化收率低，不利于工業化。

鑒于上述現有制備方法的分離純化諸多缺陷，以及鑒于現有制備方法中分離純化操作不能滿足工藝放大生產輪環藤寧產品的質量要求。因此，對開發一種輪環藤寧生產純化方法，改善現有分離純化工藝操作中的缺陷存在迫切需求。

發明內容

有鑒于現有技術的上述缺陷，本發明所要解決的技術問題是現有輪環藤寧產品的分離純化工藝操作步驟多，繁瑣，一次結晶不能達到輪環藤寧產品質量要求，需重結晶，純化收率低，不利于工業化。

為實現上述目的，本發明提供了一種輪環藤寧生產純化方法，包括將輪環藤寧生產反應液進行第一次降溫，過濾，濾液進行第二次降溫后靜置析晶，過濾干燥得輪環藤寧產品。

進一步地，所述第一次降溫至溫度為15～35℃；

進一步地，所述第二次降溫至溫度為5～15℃；

進一步地，所述輪環藤寧生產純化方法，包括將氫氧化鉀水溶液加熱95℃～105℃，加入鹵鹽中間體化合物水溶液后保溫1～5小時，反應液第一次降溫至15～25℃過濾，濾液進行第二次降溫至8～12℃靜置析晶，過濾干燥得輪環藤寧產品；

其中，所述氫氧化鉀與鹵鹽中間體化合物的摩爾比為9:1～15:1；

所述鹵鹽中間體化合物為

X為氯、溴、碘。

進一步地，所述氫氧化鉀與鹵鹽中間體化合物的摩爾比為11:1～13:1；

進一步地，所述輪環藤寧生產純化方法，所述氫氧化鉀水溶液，氫氧化鉀與水的重量(克)比為8:10～9:10；

進一步地，所述輪環藤寧生產純化方法，所述鹵鹽中間體化合物水溶液，鹵鹽中間體化合物與水的重量(克)比為3:14～4:14；

進一步地，所述輪環藤寧生產純化方法，所述靜置析晶時間為20～48小時。

本發明的較佳實施方式中，所述第一次降溫至溫度為15℃；

在本發明的另一較佳實施方式中，所述第一次降溫至溫度為20℃；