[發(fā)明專利]一種腦缺血靶向納米遞藥系統(tǒng)的制備方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810706857.3
• 申請日: 2018-07-02
• 公開（公告）號: CN108771763B
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉欣;韓丹丹;李玉濤
• 申請（專利權(quán)）人: 哈爾濱理工大學(xué)
• 主分類號: A61K47/62
• 分類號: A61K47/62;A61K47/60;A61K9/19;A61K47/34;A61K45/06;A61K31/58;A61K31/7048;A61K31/7034;A61K31/7032;A61P9/10
• 代理公司: 合肥匯融專利代理有限公司 34141
• 代理人: 張雁

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療腦缺血中風(fēng)的納米靶向遞藥系統(tǒng)的制備方法及用途。本發(fā)明以聚酰胺?胺（PAMAM）樹枝狀大分子聚合物為基礎(chǔ)藥物載體，采用小分子T7肽作為腦靶向配體，通過具有雙官能團(tuán)的聚乙二醇（MAL?PEG?NHS）將T7肽與PAMAM連接，最后以物理包埋的方式包載藥物分子，構(gòu)建腦靶向納米遞藥系統(tǒng)。本發(fā)明制備的腦缺血靶向納米遞藥系統(tǒng)利用T7肽與血腦屏障（BBB）表面受體的胞吞作用進(jìn)入腦內(nèi)，增加了藥物的血腦屏障透過率，并且使藥物選擇性的向缺血病灶部位富集，提高了藥物的生物利用度和靶向性，增強了藥物對局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，在治療缺血性腦卒中方面具有廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種腦缺血靶向納米遞藥系統(tǒng)的制備方法及用途。

背景技術(shù)

丹參酮IIA（Tanshinone IIA，TSIIA）又稱為丹參醌I(xiàn)IA，是丹參提取物中的主要化學(xué)成分之一，分子式C₁₉H₁₈O₃，難溶于水，易溶于有機溶劑（比如丙酮、乙醇）中，丹參酮IIA化學(xué)性質(zhì)非常活潑，在體內(nèi)容易發(fā)生多種生物化學(xué)反應(yīng)，有良好的生物活性【李玉萍,顧兵,劉建濤,熊向源,周春麗,吳光杰.丹參酮IIA的研究進(jìn)展[J]. 時珍國醫(yī)國藥,2010,07:1770-1772】，其結(jié)構(gòu)式如下：

研究表明，丹參酮IIA具有廣泛的藥理作用，除具有傳統(tǒng)的活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、養(yǎng)心安神之功效外，還具有抗氧化、抗菌消炎、降低血液粘度、抑制凝血、促進(jìn)纖溶、抑制血小板聚集、保護(hù)肝臟、抗腫瘤、調(diào)節(jié)機體免疫功能等作用【張民,張驊,徐鵬,蘇仁意. 丹參酮ⅡA的藥理作用研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報,2008,(10):1237-1239】。并且近年來實驗證明，丹參酮IIA對于缺血缺氧引起的大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，具有抗炎、延長血栓形成及促進(jìn)血栓溶解、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抑制細(xì)胞凋亡、抗氧化及清除氧自由基的作用，可以用來治療腦缺血等疾病【李德川,鮑秀琦,孫華,張丹. 丹參酮ⅡA對缺血性腦中風(fēng)的神經(jīng)保護(hù)作用研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)學(xué)報,2015,(06):635-639】。

由于丹參酮IIA在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于醌類化合物，難溶于水、體內(nèi)半衰期短、生物利用度低、跨越血腦屏障的滲透性差、作用病變組織的靶向位點不明確等問題，限制了丹參酮IIA在臨床醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。目前，臨床應(yīng)用主要是對丹參酮IIA進(jìn)行磺酸化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為丹參酮IIA磺酸鈉注射液，但是丹參酮IIA的利用率不高，而且反復(fù)給藥對正常器官組織的副作用較大，容易產(chǎn)生抗藥性，大幅度降低了丹參酮IIA的治療效果。

聚酰胺-胺樹枝狀大分子聚合物 (Polyamidoamine dendrimer, PAMAM)是當(dāng)前廣泛應(yīng)用的一類樹枝狀高分子材料，直徑范圍1～16 nm，內(nèi)部具有空腔，表面活性氨基密度適中，結(jié)構(gòu)較松散，適于包封或化學(xué)偶聯(lián)藥物，具有穩(wěn)定、對生物活性物質(zhì)轉(zhuǎn)運效率高等優(yōu)點，作為靶向遞藥載體具有獨特的優(yōu)越性：①分子結(jié)構(gòu)中擁有巨大的空腔，可包載大量藥物；②具有納米級別的粒徑且脂溶性高，可以更容易的穿過細(xì)胞膜和血腦屏障；③經(jīng)PEG修飾后可顯著降低整代產(chǎn)物的細(xì)胞毒性，可被生物降解且降解產(chǎn)物無毒性；④包載藥物，增加藥物在體內(nèi)的滯留時間，并且能夠有效控制藥物的釋放；⑤PAMAM表面具有可被修飾的氨基基團(tuán)，通過修飾引入疏水基團(tuán)或靶向配體、抗體等，可提高生物的主動靶向性、生物相容性和生物利用度。因此，PAMAM樹狀大分子成為高分子藥物載體研究的熱點。

隨著PAMAM代數(shù)的增加，容易引起一定的細(xì)胞毒性和溶血毒性，所以利用親水性好的聚乙二醇（PEG）對PAMAM進(jìn)行修飾可以達(dá)到降低毒性、提高生物相容性的效果；而且利用靶向配體對PAMAM進(jìn)行修飾，可提高其主動靶向性。T7肽是一類通過噬菌體展示技術(shù)篩選出來的短肽，其分子量小，當(dāng)作為靶向頭基時空間位阻小，具有穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，免疫原性小，結(jié)合位點明確，容易利用化學(xué)合成的方法得到，其作為特異性的靶向分子來修飾納米粒藥物載體，能提高PAMAM的靶向效果。