[發明專利]一種二芳基喹啉衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201810704003.1
• 申請日: 2018-06-29
• 公開（公告）號: CN108689998A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: 金艷娟
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種二芳基喹啉衍生物的制備方法，以6?溴?2?甲氧基喹啉和取代吡啶醛為起始原料，經過鋰化加成，羥基保護，還原，鹵原子取代，再鋰化加成的方法得到目標產物，該化合物在藥物化學領域具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及二芳基喹啉衍生物。

背景技術

二芳基喹啉衍生物在結核病治療上應用廣泛，是一種很好并且有潛力的新藥。

現有技術(WO201715 5909A1)公開了一種二芳基喹啉衍生物的制備方法，具體是以取代芳基酸為原料，經硼氫化鈉還原得到醇，再三鹵化磷鹵代得到鹵化物，6-溴-2-甲氧基喹啉經鋰鹽和硼酸酯反應再酸化得到相應的硼酸，然后6-溴-2-甲氧基硼酸再與鹵化物得到中間體，然后再經過氰基得到氰基取代化合物，在氰基取代鹵素這一步，很難得到產物，脫鹵副產物很多，幾乎難純化，最后經過丁基鋰作用得到二芳基喹啉衍生物。其缺點是原料昂貴，產率極低，不宜放大反應。

發明內容

為解決上述缺陷，本發明提供了一種具有通式I的二芳基喹啉類衍生物及其制備方法，以6-溴-2-甲氧基喹啉VI和取代吡啶醛為起始原料，經過四甲基哌啶鋰反應得到仲醇V，再經二硫化碳和碘甲烷保護羥基得到化合物IV，再還原成亞甲基III，化合物III中鹵素原子被 Zn(CN)₂中的氰基取代得到化合物II,最后經四甲基哌啶鋰與吡啶衍生物反應得到目標產物 I，一共經過五步反應就可以輕松得到目標產物，相比(WO2017155909A1)中的方法收率高了很多和純化也很便捷。

本發明的二芳基喹啉化合物的結構式(I)如下：

其中，R＝烷氧基，F,Cl；

兩個手性中心不區分，

R優選代表為甲氧基和F；

優選的化合物結構式如下：

本發明的另一方面提供了制備通式I所述的化合物的方法，其包括如下步驟：

步驟1，6-溴-2-甲氧基喹啉VI與取代吡啶甲醛經有機鋰試劑反應生成化合物V；

步驟2，化合物V與二硫化碳，碘甲烷發生反應生成化合物IV；

步驟3，化合物IV與三丁基氫化錫反應生產化合物III；

步驟4，化合物III與氰化物發生取代反應生成化合物II；

步驟5，化合物II與吡啶衍生物經有機鋰作用反應生成化合物I。

所述步驟1的反應條件為：四氫呋喃或二氯甲烷為溶劑，加入取代吡啶醛，四甲基哌啶鋰(LTMP)，-80℃到-50℃反應2-5小時；

所述步驟2的反應條件為：四氫呋喃或者二氯甲烷為溶劑，冰浴下加入氫化鈉，再加入二硫化碳，最后加入碘甲烷，0℃-25℃下反應1-4小時；

所述步驟3的反應條件為：甲苯為溶劑，室溫下加入三丁基氫化錫，再加入偶氮二異丁腈，在50℃-120℃反應1-2小時；

所述步驟4的反應條件為：N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，加入四(三苯基膦)鈀，加入氰化鋅，加熱到90℃-110℃條件下反應2-5小時；

所述步驟5的反應條件為：四氫呋喃或二氯甲烷為溶劑，加入2，6-二甲氧基吡啶衍生物，-80℃到-40℃下反應1-2小時。

上述步驟的合成路線如下式所示：

R＝烷氧基，F,Cl；

兩個手性中心不區分。