[發明專利]用于增強免疫響應的復合物

有效

• 申請號: 201810700708.6
• 申請日: 2018-06-29
• 公開（公告）號: CN109078180B
• 公開（公告）日: 2019-05-31
• 發明（設計）人: 林海洋;劉芳;查力
• 申請（專利權）人: 信福(北京)醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K33/14;A61P37/04;A61K31/722;A61K31/713
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 肖麗

本發明涉及一種新穎的復合物，并對該復合物的制備、應用等方面進行研究。該復合物至少由以下成分在適宜條件下制備得到：聚肌胞、陽離子穩定劑以及可溶性鈣鹽。其中，所述陽離子穩定劑為分子量≤5kDa的非抗生素氨基化合物，或所述非抗生素氨基化合物與聚乙二醇單甲醚、聚乙二醇、聚乙烯亞胺、葉酸、半乳糖中的一種或多種所形成的接枝物。該復合物黏度和分子質量適中，制藥方便，化學性質穩定，長期儲存不易降解，使用安全，該復合物單獨使用即可顯著地增強機體非特異性的免疫反應，達到防治疾病的目的，與其他藥物聯合使用具有更好的抗腫瘤、抗病毒和抗(超級)細菌功效，易被患者所吸收。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體而言，涉及一種用于增強免疫響應的復合物。

背景技術

雙鏈RNA(dsRNA)佐劑目前一般認為包括PIC(polyriboinosinic-polyribocytoidylic acid)、PICLC(PIC with poly-L-lysine andcarboxymethylcellulose)、PIC₁₂U(PIC with uridylic acid in specific interval，商品名Ampligen)和PICKCa((PIC-kanamycin-CaCl₂)，是多種膜式識別受體(PRRs)的配體，一方面增強免疫反應，另一方面通過改變免疫類型，有可能使預防性疫苗成為治療性疫苗。

PIC(聚肌胞)是上世紀60年代由美國默克公司研制的。在小白鼠中，PIC是IFN-α誘生劑，有抗病毒活性。PIC可以保護小白鼠鼻腔和肺部致死性的感染。然而由于靈長類動物和人血清核酸酶對PIC的降解，減低PIC結構的穩定性，只產生很少IFN-α，也不具有抗腫瘤活性。

PICLC(聚肌胞+賴氨酸+羧甲基纖維素)是Levy HB等上世紀70年代研制的，即PIC與聚賴氨酸(PolyL-lysine，相對分子質量27 000)和羧甲基纖維素(CMC，相對分子質量700000)的結合物，使相對分子質量增大了許多，較PIC能5-10倍抵抗靈長目動物核酸酶水解，并在猴體內產生顯著的干擾素(15)。PICLC初步的臨床研究表明治療劑量就引起中到重度反應，發燒(100％)，肌痛(50％)，低血壓(50％)，白細胞明顯下降等。這造成分子量大毒性大的誤區。

PIC₁₂U是上世紀70年代中期在美國約翰霍普金斯大學研制的，是在PIC鏈一定位置插入尿嘧啶核苷酸。效力類似PIC，但毒性較少。2012年8月Hemispherx生物藥品公司呈送了進一步原始的臨床研究資料，但還是以安全性和有效性資料不足被美國食品藥品管理局(FDA)否決了。

PICKCa含有抗生素卡那霉素，卡那霉素具有中有耳毒性，并且在疫苗中含量超過國家藥典規定的標準。

可見，單純PIC不能用于靈長類以上動物包括人，而PICLC副作用大被美國FDA否定，PIC₁₂U則因為效果差而被美國FDA否定，而PICLC實際上也具有很強的副作用。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明涉及一種新穎的復合物，并對該復合物的制備、應用等方面進行研究。

在發明人之前的工作中，采用PIC、卡那霉素、氯化鈣配制疫苗佐劑(商品名叫皮卡佐劑或PIKA佐劑)。使用卡那霉素是緣于其含有4個氨基與PIC中羧基結合穩定其結構，但該商品卻因含有抗生素而限制了在疫苗中的應用。

進一步的，發明人發現使用殼聚糖(鹽酸鹽)替換卡那霉素也同樣可以起到陽離子穩定劑的作用，然而殼聚糖(鹽酸鹽)分子量大，不易被人體所吸收，因而難以獲得理想的藥效。

因此，本發明提供一種用于增強免疫響應的復合物。該復合物至少由以下成分在適宜條件下制備得到：

聚肌胞、至少一種陽離子穩定劑以及可溶性鈣鹽。