[發明專利]一種替加氟的制備方法

有效

• 申請號: 201810700352.6
• 申請日: 2018-06-29
• 公開（公告）號: CN110655506B
• 公開（公告）日: 2022-07-19
• 發明（設計）人: 張貴民;鮑廣龍;張現利
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種替加氟的制備方法。所述方法主要包括5?氟尿嘧啶與四氫呋喃在催化劑的作用下反應，后經萃取，重結晶得到高純度的替加氟產品。與現有技術相比，本發明所述的制備方法操作簡單、反應條件溫和、產品收率高、純度高、污染少，適合于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學的技術領域，具體涉及一種替加氟的制備方法。

背景技術

本發明涉及的化合物是替加氟(又名Tegafur、Ftorafur、FT207)，化學名：1-(四氫-2-呋喃基)-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟尿嘧啶的前體藥物，對多數實體瘤有抑制作用，結構式如下：

替加氟是5-氟尿嘧啶的一種衍生物，由蘇聯的希勒(Hiller)于1967年首次合成，并于1974年在日本上市，我國于1979年由山東濟南制藥廠研制成功。替加氟的抗癌譜及療效與5-氟尿嘧啶相似，當替加氟口服進入體內后，首先在肝臟P₄₅₀活化酶的催化下轉變成5-氟尿嘧啶，之后除10％左右進入腸道并在乳清酸核糖轉移酶(ORTC)催化下發生磷酸化外，其余90％左右在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的催化下，循5-氟尿嘧啶的途徑轉變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個活性產物，在體內能干擾阻斷DNA、RNA及蛋白質的生物合成，從而產生抗癌作用，其化療指數為5-氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為5-氟尿嘧啶的1/4～1/7。與5-氟尿嘧啶不同，替加氟為脂溶性，口服吸收好，能夠在血液中長時間保持較高濃度，容易通過血腦屏障，所以替加氟被廣泛地應用到癌癥患者的化療中。臨床主要用于治療消化道腫瘤，如胃癌、直腸癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌，國內上市的制劑劑型主要有注射液和口服制劑。

一種合成替加氟的策略是將兩個起始原料進行預衍生化處理的方法。目前已知的方法是使用5-氟尿嘧啶的汞鹽或銀鹽(BP1168391)，2,4-雙(烷基硅基)-5-氟尿嘧啶(JP-53-135989，US4024143A，CN201610801535等)，2,4,-雙(三烷基錫基)-5-氟尿嘧啶(DE2648239，JP-53-137973)作為提供5-氟尿嘧啶部分的反應物。如上所述的制備工藝中均在一定程度上存在基團保護反應操作復雜、條件苛刻等技術難點或技術缺陷。作為提供四氫呋喃部分的反應物，使用2-氯四氫呋喃(JP-49-10510，JP-51-8282，JP-53-12518等)，2-烷氧基四氫呋喃(JP-49-127981，JP-52-118479等)，2-酰氧基四氫呋喃(JP-50-50383，JP-53-7688，Chem.Pharm.Bull.,31(11)3827-3877.等)的方法均被報道過，但是這些化合物的化學穩定性較低，特別是2-氯四氫呋喃是特別不穩定的化合物，并且反應需要在-60～10℃的低溫條件下進行，使得反應操作也極不方便。此外，JP-53-119881報道了一種使用四氫呋喃在硫光氣作用下，作為提供四氫呋喃基部分的反應物，但由于該條件下的替加氟的轉化率較低，需要使用具有強烈毒性的硫光氣，并且反應中能夠生成具有腐蝕性的氯化氫氣體，使得該方法很難適應工業化生產。