[發明專利]一種合成卡利拉嗪的方法

有效

• 申請號: 201810697783.1
• 申請日: 2018-06-29
• 公開（公告）號: CN108586389B
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: 黃湘川;寧兆倫;魏庚輝
• 申請（專利權）人: 成都福柯斯醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務所(普通合伙) 51217
• 代理人: 劉沁

本發明屬于有機合成技術領域，提供了一種合成卡利拉嗪的方法。該新方法包括：(1)將反式?2?(4?(3,3?二甲基脲基)環己基)乙酸與1?(2,3?二氯苯基)哌嗪進行縮合反應，得到3?(反式?4?{2?[4?(2,3?二氯苯基)?哌嗪?1?基]?2?氧代?乙基}?環己基)?1,1?二甲基脲；(2)通過硼烷還原3?(反式?4?{2?[4?(2,3?二氯苯基)?哌嗪?1?基]?2?氧代?乙基}?環己基)?1,1?二甲基脲得到卡利拉嗪。該方法大大縮短了工藝步驟，確保了最終產品的純度，總收率明顯提高。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種合成卡利拉嗪的方法。

背景技術

卡利拉嗪(Cariprazine，CAS登記號：839712-12-8)，是由美國Allergan和匈牙利的Gedeon Richter制藥公司共同研發第三代抗精神病新藥，用于治療精神分裂癥、狂躁癥、重度抑郁癥；于2015年9月17日獲美國食品藥品監督管理局批準上市。其化學名為反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲酰基-環己胺，結構式如下：

國際專利WO2015056164、WO20111060363、WO2010070370、WO2010070371、WO2008142461和WO2005012266以及文獻JMC2013,56(22),9199-9221,BioorganicMedicinal Chemistry Letters,22,(2012),3437-3440均報道了卡利拉嗪的合成方法，總結如下：

其中，化合物1經高壓氫化、酯化、氨基保護得到化合物2。化合物2經不同的還原方法得到化合物3或4，后續再經還原胺化/縮合，脫保護，酰基化反應得到卡利拉嗪。

雖然上述方法中對于各個基團鏈接方式和次序以及相關官能團的形成途徑存在差異，對于核心基團“反式-1,4-二取代環己基”的形成是相同的。已報道合成路線存在如下不足或缺陷：步驟1硝基苯乙酸還原需要高溫高壓及大量的鈀/鉑催化劑，試劑昂貴且對設備要求高；并且還原后還需進行酯化、重結晶才能得到較純的反式構型產物。另外，大部分文獻均未提供反式構型產物的純度數據。

專利CN104496854采用4-氨基環己酮為原料，與N,N-二甲氨基甲酰氯進行酰基化，再經Wittig-Horner反應，加氫還原得到2-(4-(3,3-二甲基脲基)環己基)乙酸乙酯。反應工藝如下：

該工藝未闡明還原后中間體的順反構型比例。本發明人在研究過程中重復該實驗，證明氫化后的產品實際上為混合物，無法用于制備藥用標準的卡利拉嗪。專利CN106565510報道了通過成鹽純化反式4-氨基環己基乙酸酯的制備方法，純化收率僅30％，且仍然含有1％-2％的順式構型產物。

Synthesis(Germany)2016，48(18)，3120-3126報道合成工藝如下：

其中，化合物1經Wittig-Horner反應、氫化還原得到化合物3(順反構型約1:1.7)，再經脫保護、酰基化得到化合物4。化合物4水解后，通過重結晶得到高純度的反式構型化合物5，再經酯化、還原、鹵化，最后與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪縮合得到卡利拉嗪。本工藝提供了制備高純度反式構型中間體的方法，但總反應步驟較長。

發明內容

針對現有技術中上述的不足，本發明的目的在于提供了一種合成卡利拉嗪的方法，該方法采用高純度的反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)環己基)乙酸與1-(2,3-二氯苯基)哌嗪經縮合后還原得到卡利拉嗪，大大縮短了工藝步驟，確保了最終產品的純度，總收率明顯提高。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案，包括：