[發(fā)明專利]一種合成卡利拉嗪的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810697783.1
• 申請日: 2018-06-29
• 公開（公告）號: CN108586389B
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發(fā)明（設計）人: 黃湘川;寧兆倫;魏庚輝
• 申請（專利權）人: 成都福柯斯醫(yī)藥技術有限公司
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務所(普通合伙) 51217
• 代理人: 劉沁

1.一種合成卡利拉嗪的方法，其特征在于，包括：

（1）將反式-2-（4-（3,3-二甲基脲基）環(huán)己基）乙酸與1-（2,3-二氯苯基）哌嗪進行縮合反應，得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-環(huán)己基)-1,1-二甲基脲；

（2）通過硼烷還原所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-環(huán)己基)-1,1-二甲基脲得到所述卡利拉嗪；

其中，步驟（1）的具體操作包括以下A、B、C或D中一種；

A：向懸浮有所述反式-2-（4-（3,3-二甲基脲基）環(huán)己基）乙酸的有機溶劑中滴加二氯亞砜或草酰氯，回流3-5h，濃縮至干得到酰氯溶液；準備所述1-（2,3-二氯苯基）哌嗪、三乙胺和二氯甲烷形成的混合溶液，冰浴下向所述混合溶液中加入所述酰氯溶液，反應3-5h；接著依次水淬滅、萃取、有機相干燥、濃縮、打漿得到所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-環(huán)己基)-1,1-二甲基脲；

B：向懸浮有所述反式-2-（4-（3,3-二甲基脲基）環(huán)己基）乙酸的有機溶劑中滴加三乙胺和氯甲酸異丁酯，反應得到混酐溶液；準備所述1-（2,3-二氯苯基）哌嗪、三乙胺和二氯甲烷的混合溶液，將所述混合溶液加入所述混酐溶液中反應2h；接著依次水淬滅、萃取、有機相干燥、濃縮、打漿得到所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-環(huán)己基)-1,1-二甲基脲；

C：向懸浮有所述反式-2-（4-（3,3-二甲基脲基）環(huán)己基）乙酸的有機溶劑中滴加三乙胺和羰基二咪唑，反應1-2h后加入所述1-（2,3-二氯苯基）哌嗪，反應2h；接著依次水淬滅、萃取、有機相干燥、濃縮、打漿得到所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-環(huán)己基)-1,1-二甲基脲；

D：將所述反式-2-（4-（3,3-二甲基脲基）環(huán)己基）乙酸和所述1-（2,3-二氯苯基）哌嗪溶于有機溶劑中，加入縮合劑和三乙胺，反應2-4h；接著依次水淬滅、萃取、有機相干燥、濃縮、打漿得到所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-環(huán)己基)-1,1-二甲基脲；所述縮合劑包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二酰亞胺和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一種；

步驟（2）的具體操作包括以下E或F中一種；

E：向溶有所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-環(huán)己基)-1,1-二甲基脲的四氫呋喃中加入硼氫化鈉；接著滴加三氟化硼乙醚后反應過夜；接著依次進行水淬滅、萃取、有機相濃縮、重結晶得到所述卡利拉嗪；

F：向溶有所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-環(huán)己基)-1,1-二甲基脲的四氫呋喃中加入硼氫化鈉；接著滴加單質碘的四氫呋喃溶液后反應4-6h；接著依次進行水淬滅、萃取、有機相濃縮、重結晶得到所述卡利拉嗪。

2.根據權利要求1所述的合成卡利拉嗪的方法，其特征在于：當步驟（1）的具體操作為A、B、C中的一種時，所述有機溶劑為四氫呋喃和二氯甲烷中的一種。

3.根據權利要求1所述的合成卡利拉嗪的方法，其特征在于：當步驟（1）的具體操作為D時，所述有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜中的一種。