[發明專利]一種沙庫必曲的制備方法

有效

• 申請號: 201810697086.6
• 申請日: 2018-06-29
• 公開（公告）號: CN108727213B
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發明（設計）人: 張國柱;張瀚文;陳斌;許美晨;李善勇
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C07C231/10
• 分類號: C07C231/10;C07C233/47
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳;馬云

本發明公開了一種沙庫必曲的制備方法，包括如下合成路線中的步驟a～e：其中R為羥基保護基。本發明以易得的式1化合物和式2化合物為起始原料，經過5步反應即可制得本發明所述的沙庫必曲，整個路線操作簡單、安全無污染、對設備無特殊要求、生產成本低、收率高，適用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種沙庫必曲的制備方法，屬于化學藥物合成技術領域。

背景技術

心衰是一種危及生命的致衰性疾病，患者的心臟泵出的血液不足以供給全身，而導致呼吸困難、乏力和體液潴留等癥狀的緩慢出現，嚴重時可能影響生活質量。由諾華(Novartis)公司首創的Entresto(又名LCZ696),結合了血管緊張素IIAT1受體拮抗劑纈沙坦(Diovan)和腦啡肽酶(Neprilysin)受體抑制劑沙庫必曲(sacubitril,又稱AHU-377),可增強機體對抗心衰的自然防御力，同時可增加利鈉肽和其他內源性血管活性肽的水平，并抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，被認為能夠減少衰竭心臟的應變。鑒于該藥物在治療心力衰竭方面表現出更高的安全性和更好的療效，該藥物于2015年7月被FDA批準上市，商品名為Entresto(以前叫LCZ696)。

沙庫必曲(sacubitril,又稱AHU-377)，其化學名為4-[[(1S,3R)-1-([1,1'-聯苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基]-4氧代丁酸(英文名為4-(((2S,4R)-1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-5-ethoxy-4-Methyl-5-oxopentan-2-yl)aMino)-4-oxobutanoic acid)，其結構式如下：

目前關于沙庫必曲的合成報道，主要有以下幾種合成路線：

1)諾華公司公開的原研藥路線：

該路線以3-聯苯基-3-氨基－丙醇為起始原料，經過氨基的保護反應、醇的氧化反應、Wittig反應、不對稱氫化反應、氨基脫除保護基反應、酰胺化反應一共六步反應得到目標化合物；并且該路線中的起始原料沒有工業化，需要從其他原料合成得到，所以該路線起始原料較為昂貴，另外，該路線中的不對稱氫化采用了金屬釕化合物作為反應催化劑，成本高昂，不適用工業化生產。

2)世界專利WO2007106708和WO2008083967公開的合成路線：

該路線以L-酪氨酸為起始原料，通過氨基和羧基的保護反應、酚羥基的活化反應、Suzuki偶聯反應、酰胺酯交換反應、還原反應、Wittig反應、雙鍵加成反應、脫除氨基保護反應、酰胺化反應一共10步反應得到目標化合物；該路線中采用了較為昂貴的起始原料L-酪氨酸，且活化酚羥基的反應中，使用了價格昂貴的三氟甲磺酸酯，酰胺酯交換反應和還原反應的產率較低，且使用了較為危險的化學試劑四氫鋁鋰，反應條件苛刻，也不適用工業化生產。

3)世界專利WO2014198195公開的合成路線：

該路線以L-焦谷氨酸為起始原料，經過羥基保護反應、格氏反應、氨基的保護反應、焦谷氨酸的不對稱取代反應、脫除保護反應、Boc第二次保護反應、酰胺鍵斷裂開環反應、脫除氨基保護基反應、酰胺化取代反應一共九步反應的到目標化合物；該條路線中使用了劇毒的化學試劑氰化銅，以及多次的氨基上保護基反應和脫除保護基反應增加了反應的步驟，同時該路線中的不對稱取代反應工業化成本較高，不對稱取代反應中的催化劑不容易得到，也不適用工業化生產。

4)中國專利CN201510039610.7中公開的合成路線：