[發(fā)明專利]一種右旋龍腦的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810692617.2
• 申請(qǐng)日: 2018-06-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108752164B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜迎慶;於江華;閔江
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 無(wú)錫濟(jì)煜山禾藥業(yè)股份有限公司;江西濟(jì)民可信集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07C29/143
• 分類號(hào): C07C29/143;C07C35/30
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發(fā)明涉及一種右旋龍腦的制備方法，所述方法，步驟如下：有機(jī)溶劑中和手性試劑(R)?BINAP?H為催化劑的存在下，天然樟腦在0～40℃反應(yīng)為1～8小時(shí)，其中有機(jī)溶劑與手性試劑(R)?BINAP?H、樟腦的優(yōu)選比例為10～30ml:20～50mmol:18mmol。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種右旋龍腦的制備方法，更具體說(shuō)是涉及一種以天然樟腦為原料制備右旋龍腦的方法。

背景技術(shù)

龍腦又名冰片，在中成藥制劑中發(fā)揮多種功效。具有開(kāi)竅醒神、清熱止痛之功效，用于熱病神昏、驚厥、中風(fēng)痰厥、氣郁暴厥、中惡昏迷、胸痹心痛，目赤，口瘡，咽喉腫痛，耳道流膿等病癥。同時(shí)，龍腦作為一種重要的香料，也廣泛用于配制迷迭香、熏衣草型香精。天然龍腦有左、右旋體，合成品為外消旋體。由羥基所在空間位置不同形成了相應(yīng)的立體異構(gòu)體。龍腦為無(wú)色半透明的六方片狀結(jié)晶體，其分子式C₁₀H₁₇OH，分子量為154.25，化學(xué)名1，7，7-三甲基雙環(huán)[2，2，1]庚-2-醇。

一般認(rèn)為化學(xué)合成的龍腦中，異龍腦含量較高，且是外消旋體，藥效較差，無(wú)法滿足人們需求。因此尋求有效的龍腦制備方法，在有機(jī)合成領(lǐng)域受到人們的極大關(guān)注。

龍腦的有效物質(zhì)基礎(chǔ)及雜質(zhì)：2010版藥典一部規(guī)定冰片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，含龍腦不得少于55.0％，樟腦不得過(guò)0.50％、重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之五，砷量不得過(guò)百萬(wàn)分之二、不揮發(fā)物每10g不得過(guò)3.5mg。根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)，冰片真正的有效物質(zhì)是龍腦，龍腦的量不少于55.0％，其余為雜質(zhì)，均不能超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)。以百分比計(jì)算，重金屬、砷鹽、不揮發(fā)物忽略不計(jì)，其異龍腦量為100％-0.50％-55.0％＝44.50％，計(jì)冰片中異龍腦量不得超過(guò)44.50％，異龍腦也是雜質(zhì)。如路線一所示，龍腦包括左旋龍腦和右旋龍腦，樟腦包括左旋樟腦和右旋樟腦，異龍腦包括左旋異龍腦和右旋異龍腦，右旋龍腦結(jié)構(gòu)(1)、左旋龍腦如結(jié)構(gòu)(2)、右旋異龍腦如結(jié)構(gòu)(3)、左旋異龍腦如結(jié)構(gòu)(4)、右旋樟腦如結(jié)構(gòu)(5)、左旋樟腦如結(jié)構(gòu)(6)。

現(xiàn)在龍腦的合成方法主要有：(1)酯化-皂化法：將α-蒎烯在高溫下或特殊催化劑下異構(gòu)化為莰烯，莰烯進(jìn)行酯化反應(yīng)，生成乙酸乙酯，再進(jìn)行皂化反應(yīng)得到龍腦。與此法相似，還有以固體超強(qiáng)酸SO₄^-4/AL₂O₃催化α-蒎烯與無(wú)水草酸的酯化反應(yīng)，先制備生成草酸二龍腦酯，再經(jīng)皂化反應(yīng)，也可以合成龍腦。這類方法的主要技術(shù)不足是反應(yīng)路線較長(zhǎng)，異構(gòu)化時(shí)需要使用離子交換樹(shù)脂。(2)水合法：將α-蒎烯存在高溫下或特殊催化劑存在下異構(gòu)化為莰烯，莰烯不經(jīng)酯化反應(yīng)，直接進(jìn)行水合反應(yīng)得到龍腦。該法的主要技術(shù)特點(diǎn)是減少了一步化學(xué)反應(yīng)，工藝技術(shù)比較成熟，但原料單耗較高，同時(shí)也存在著生產(chǎn)力不易擴(kuò)大、需要增加一些附屬的后處理工藝等不足。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種以手性誘導(dǎo)還原天然樟腦的方式，高原子利用率，高旋光度的制備右旋龍腦的方法。

本發(fā)明技術(shù)方案，一種右旋龍腦的制備方法，包括以下步驟：

A、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在無(wú)水溶劑中加入手性試劑(R)-BINAP-H，隨后再加入天然樟腦，在0～40℃條件下攪拌反應(yīng)1～20h，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)度；

B、待反應(yīng)完后滴加甲醇讓其停止反應(yīng),再滴加稀鹽酸溶液,靜置.產(chǎn)物的溶液用分液漏斗分出上層有機(jī)層,下層水層用溶劑提取3次,合并有機(jī)相后用無(wú)水硫酸鎂干燥.經(jīng)水洗、干燥、蒸餾、升華,得到右旋龍腦為主的反應(yīng)產(chǎn)物。最后,用氣相色譜儀和旋光儀分析反應(yīng)產(chǎn)物的組成。

步驟A中，所述的手性試劑(R)-BINAP-H是由R-(+)-BINAP修飾LiALH₄而得到。所述修飾方法如下：