[發(fā)明專(zhuān)利]一種囊泡型球形核酸及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810690930.2
• 申請(qǐng)日: 2018-06-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108743536B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 師冰洋;鄭蒙;鄒艷;江通
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 河南大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/127
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/127;A61K47/58;A61K31/7088;A61K45/06
• 代理公司: 北京超凡志成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11371
• 代理人: 呂露

本發(fā)明提供了一種囊泡型球形核酸及其制備方法與應(yīng)用，本發(fā)明囊泡型球形核酸采用PNIPAM?S?S?Py聚合物與官能化核酸藥物反應(yīng)得到二嵌段復(fù)合物，工藝簡(jiǎn)單，適于大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明囊泡型球形核酸具有特定囊泡結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性好、均一性好、生物相容性好、腫瘤靶向性、細(xì)胞內(nèi)還原敏感、可降解，能夠?qū)⒑怂崴幬锔咝нf送到特定靶細(xì)胞。本發(fā)明囊泡型球形核酸能夠用作藥物載體，載藥效率高，能夠同時(shí)有效遞送核酸藥物與其他藥物，具有協(xié)同治療效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及核酸藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種囊泡型球形核酸及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

核酸藥物是各種具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脫氧核糖核苷酸(DNA)，主要在基因水平上發(fā)揮作用,目前在腫瘤、炎癥、病毒感染等人類(lèi)基因相關(guān)疾病的治療中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛能。

但核酸藥物在進(jìn)入人體后會(huì)易被人體細(xì)胞影響、清除，不能起到預(yù)期效果。以siRNA為例，裸siRNA自身具有電負(fù)性、分子量大、極性強(qiáng)、半衰期短，以及容易被內(nèi)源酶降解和腎小球?yàn)V過(guò)等問(wèn)題，siRNA進(jìn)入生物體內(nèi)后，易被血液或細(xì)胞中核糖核酸酶降解，而導(dǎo)致半衰期較短；進(jìn)入體內(nèi)的siRNA易被由網(wǎng)狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及巨嗤細(xì)胞組成的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(reticulo endothelial system,RES)捕獲，致使到達(dá)靶細(xì)胞的數(shù)量非常有限；或者到達(dá)靶細(xì)胞后易被胞內(nèi)溶酶體等清除；此外，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的siRNA是否能夠從溶酶體中逃逸出來(lái)，并從載體中成功釋放也是影響其治療效果的關(guān)鍵問(wèn)題。

球形核酸SNA是DNA和RNA的一種新型球形聚集形式，對(duì)人體無(wú)毒，并在人體試驗(yàn)中取得成功。球形核酸藥物可基于三維球形核酸結(jié)構(gòu)特殊性質(zhì)，通過(guò)釋放核酸的治療潛能，用于治療多種靶器官組織病變。SNA新藥先導(dǎo)項(xiàng)目適應(yīng)癥，涉及炎癥性疾病、遺傳性疾病和腫瘤。SNA除了進(jìn)行基因、蛋白表達(dá)的檢測(cè)和調(diào)控。在細(xì)胞生物學(xué)和早期診斷方面，也都表現(xiàn)出了良好的應(yīng)用潛能。

然而相關(guān)技術(shù)中的球形核酸只能用于輸送核酸類(lèi)藥物，并不能同時(shí)攜帶化學(xué)藥物和/或蛋白類(lèi)藥物，如何同時(shí)有效遞送核酸藥物與化學(xué)藥物和/或蛋白類(lèi)藥物，是目前球形核酸無(wú)法解決的問(wèn)題。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種囊泡型球形核酸的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn)單，適于大規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明的第二目的在于提供一種采用上述的囊泡型球形核酸的制備方法制備得到的囊泡型球形核酸，所述的囊泡型球形核酸具有特定囊泡結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性好、均一性好、生物相容性好、腫瘤靶向性、細(xì)胞內(nèi)還原敏感、可降解，能夠?qū)⒑怂崴幬锔咝нf送到特定靶細(xì)胞。

本發(fā)明的第三目的在于提供一種上述的囊泡型球形核酸的應(yīng)用，所述的囊泡型球形核酸能夠用作藥物載體，載藥效率高，能夠同時(shí)有效遞送核酸藥物與其他藥物，具有協(xié)同治療效果。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：

一種囊泡型球形核酸的制備方法，包括：

將PNIPAM-S-S-Py聚合物與官能化核酸藥物反應(yīng)得到二嵌段復(fù)合物，該二嵌段復(fù)合物能夠形成囊泡型球形核酸。

具體地，二嵌段復(fù)合物在高于臨界轉(zhuǎn)換溫度LCST的條件下能夠形成囊泡型球形核酸(通過(guò)自組裝形成囊泡型球形核酸)。

即，本發(fā)明的囊泡型球形核酸的制備方法，包括：

將PNIPAM-S-S-Py聚合物與官能化核酸藥物反應(yīng)得到二嵌段復(fù)合物；

將該二嵌段復(fù)合物置于高于臨界轉(zhuǎn)換溫度LCST的條件下，形成囊泡型球形核酸；

進(jìn)一步地，將該二嵌段復(fù)合物置于生理溫度條件下，形成囊泡型球形核酸。