[發明專利]一種生物堿類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810690890.1
• 申請日: 2018-06-28
• 公開（公告）號: CN110655483B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 彭成;熊亮;蒲忠慧;謝曉芳
• 申請（專利權）人: 成都中醫藥大學
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;A61K31/401;A61P25/06
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物，其中，R₁、R₂分別獨立的選自H、C₁～C₆的烷基。本發明還提供了上述化合物的制備方法和用途。實驗結果說明，本發明化合物可改善利血平化低5?HT偏頭痛模型小鼠的狀況，提高腦組織5?HT、5?HIAA、ET和血漿5?HT、5?HIAA水平，降低血漿中CGRP含量，從而發揮治療偏頭痛的藥效作用，為偏頭痛臨床用藥提供了一種新的選擇，為川芎相關新藥的開發利用提供了一定的理論依據和技術支撐。

技術領域

本發明涉及一種生物堿類化合物及其制備方法和用途。

背景技術

偏頭痛是一種間斷性反復發作的神經系統疾病，尤其對中輕年女性危害較大。2001年，WHO將嚴重偏頭痛定為最致殘的慢性疾病，類同于癡呆、嚴重精神病和四肢癱瘓，嚴重影響患者的生活質量，給家庭和社會帶來沉重的負擔。隨著當今快節奏生活模式的不斷加快，偏頭痛的發病率呈逐年升高之勢，已成為一項重要的公共衛生議題，是全球面臨的重大健康和社會經濟問題之一，偏頭痛防治藥物的探索已成為國內外關注和研究的熱點。西藥治療盡管取得一定療效，但存在遠期療效不肯定、毒副作用、價格昂貴、復發率高等問題，嚴重影響了臨床推廣使用。因此，尋求安全、有效、作用持久的新型預防偏頭痛的藥物，是當前亟待解決的問題。中藥整體調節作用持久緩和，療效確切，毒副作用小、便于控制復發，使中醫藥治療偏頭痛展現出了廣闊的前景

川芎始載于《神農本草經》，為傘形科藁本屬多年生草本植物川芎的干燥根莖，具有活血祛瘀、行氣開郁、祛風止痛之功效，被譽為“頭痛要藥”，臨床作為治療頭痛的首選藥，在古今中藥制劑中廣泛應用。根據現代研究，川芎中主要含有揮發油、酚酸、生物堿、多糖類等成分，目前研究較多的主要是揮發油、酚酸和生物堿類：

(1)揮發油：主要包括烷基苯肽、羥基苯肽以及苯肽二聚體等。研究表明，川芎中的烷基苯肽具有光和熱不穩定性，遇光易聚合為苯肽二聚體，受熱則易轉化為羥基苯肽。現代研究表明川芎苯肽類成分具有抗驚厥、抗血栓形成、降低血液粘稠度、調節心臟功能、防止腦缺血癥、鎮靜和催眠等功效。

(2)酚酸類：川芎中尤其以阿魏酸和綠原酸為代表的重要活性成分，具有抗血小板凝集、抗血栓、抗氧化、清除自由基以及防治冠心病等多種藥理活性。

(3)生物堿類：主要包括川芎嗪、三甲胺、黑麥堿、膽堿、腺苷、腺嘌呤、尿嘧啶等。目前研究最多的是川芎嗪，表明川芎嗪具有治療偏頭痛、神經保護、抗腫瘤、抗血小板聚集，擴張血管，抗門靜脈高血壓及保肝作用。其療效顯著，在臨床廣泛用于心腦血管系統、中樞系統、循環系統及其其它系統相關疾病。

隨著現代科學技術的進步，人們對川芎的物質基礎不斷深入，對其活性成分的研究也迅速開展。“頭痛不離川芎”之說，反映其傳統功效與抗偏頭痛密切相關，但目前針對此類成分的研究甚少，未能很好地闡明川芎的藥效物質基礎，嚴重影響了進一步的開發和應用。因此，從川芎中獲得的抗偏頭痛的活性成分具有很好的研究價值和應用前景

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有治療頭痛作用的生物堿類化合物及其制備方法和用途。

本發明首先提供了式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物：

其中，R₁、R₂分別獨立的選自H、C₁～C₆的烷基。

進一步地，所述式I化合物具有式Ⅱ所示的結構：

本發明還提供了上述化合物的制備方法，：它包括以下步驟：

(1)取川芎干燥飲片，加入有機溶劑提取，過濾，濃縮后即得提取物浸膏；