[發(fā)明專利]一種結晶性氨基甲酸甲酯類化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810688140.0
• 申請日: 2018-06-28
• 公開（公告）號: CN108675998B
• 公開（公告）日: 2019-08-13
• 發(fā)明（設計）人: 熊國裕;楊健;周德勝;潘海;閆甫昆
• 申請（專利權）人: 北京凱因格領生物技術有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61K31/4178;A61P31/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種結晶性氨基甲酸甲酯類化合物，即：N?[(2S)?1?[(2S)?2?{4?[7?(4?{2?[(2S)?1?[(2S)?2?[(甲氧基羰基)氨基]?3?甲基丁酰基]吡咯烷?2?基]?1H?咪唑?4?基}苯基)?2H?1,3?苯并二惡茂?4?基]?1H?咪唑?2?基}吡咯烷?1?基]?3?甲基?1?氧代丁烷?2?基]氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽的晶型，以及包含所述晶型的藥物組合物，和使用該晶型在治療丙型肝炎病毒藥物中的運用。

技術領域

本發(fā)明涉及一種結晶性氨基甲酸甲酯類化合物，即： N-[(2S)-1-[(2S)-2-{4-[7-(4-{2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2- 基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-2H-1,3-苯并二惡茂-4-基]-1H-咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽的晶型，以及包含所述晶型的藥物組合物，和使用該晶型在治療丙型肝炎病毒藥物中的運用，屬于藥物化學領域。

背景技術

C型肝炎病毒(HCV)感染是美國最常見的慢性血源性感染。盡管新的感染數(shù)量已經下降，但是慢性感染的負擔仍然是大量的，據(jù)疾病控制中心估計，美國存在三百九十萬感染者(1.8％)。慢性肝病在美國成人死亡誘因中排第十位，并且每年引起約25,000人死亡，或為全部死亡的約1％。研究表明40％的慢性肝病與HCV有關，估計每年導致8,000-10,000人死亡。HCV- 相關的末期肝病是成年人中最常見的肝移植指征。

在過去的十年內，慢性C型肝病的抗病毒治療已經快速發(fā)展，從治療效果中已看出有顯著的改善。然而，即使使用聚乙二醇修飾的(pegylated)IFN-α加三唑核苷進行聯(lián)合治療，也有40％至50％的患者治療失敗，即，他們是無應答者或復發(fā)者。這些患者目前沒有有效的治療替換方案。特別地，在肝活組織檢查上患有晚期纖維化或肝硬化的患者處于發(fā)展晚期肝病并發(fā)癥的巨大危險中，以及處于肝細胞癌的顯著增加的危險中，其中所述并發(fā)癥包括腹水、黃疸、靜脈曲張破裂出血、腦病變和漸進性肝衰竭。

慢性HCV感染的高度流行對美國慢性肝病的未來負擔具有重要的公共健康影響。來自國家健康與營養(yǎng)調查(NHANES III)的數(shù)據(jù)表明，從20世紀60年代末期到20世紀80年代早期，新的HCV感染發(fā)生比率大幅增加，特別是在20至40歲的人群中。估計具有20年或更長的長期HCV感染的人數(shù)從1990到2015會增加四倍以上，即從750,000增加至超過3百萬。感染30或40年的患者的比例增加量甚至將更大。由于HCV相關的慢性肝病的危險與感染持續(xù)時間相關，并且感染超過20年的患者的肝硬化危險逐漸增加，因此這將導致在1965-1985年感染的患者中，肝硬化相關的發(fā)病率和死亡率大幅度增加。

HCV是黃病毒科的被膜正鏈RNA病毒。認為單鏈HCV RNA基因組長度為約9500個核苷酸，并且具有單一開放閱讀框(ORF)，所述單一開放閱讀框編碼具有約3000個氨基酸的單個大多聚蛋白。在感染的細胞中，認為細胞和病毒蛋白酶在多個位點裂解這種多聚蛋白以產生病毒的結構和非結構(NS)蛋白。對于HCV，認為兩種病毒蛋白酶影響成熟非結構蛋白(NS2、 NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產生。認為第一病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3 連接處裂解。認為第二病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端區(qū)內的絲氨酸蛋白酶(本文稱為“NS3 蛋白酶”)。認為NS3蛋白酶在相對于多聚蛋白的NS3位置下游的位點(即位于NS3的C-端與多聚蛋白的C-端之間的位點)處介導所有的后續(xù)裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位點表現(xiàn)出順式活性，并且相反地，在余下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位點表現(xiàn)出反式活性。NS4A蛋白被認為提供多種功能，充當NS3蛋白酶的輔因子，并且可能促進 NS3和其他病毒復制酶成分的膜定位。顯然地，NS3和NS4A之間的復合體形成可能是NS3- 介導的加工事件所必須的，并且提高了在NS3識別的所有位點的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也可能表現(xiàn)出核苷酸三磷酸酶和RNA解旋酶活性。認為NS5B是參與HCV RNA復制的RNA- 依賴性RNA聚合酶。另外，在病毒復制中抑制NS5A作用的化合物可能對治療HCV是有用的。