[發明專利]一種PEG化姜黃素衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810683134.6
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN108586726A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 郭富
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C08G65/338
• 分類號: C08G65/338;C08G65/337;C08G65/331;C08G65/324;A61P35/00;A61K47/60;A61K31/352
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本發明涉及一種漆黃素組合物及其制備方法，該漆黃素組合物的結構通式如下：其中，聚乙二醇的分子式為：n為20?48的整數，A為氨基，羧基，甲氧基，鹵素，巰基等，R為漆黃素，紫檀芪，紫杉醇，姜黃素等。該衍生物具有很好的水溶性，克服了漆黃素水溶性差、生物利用度低等缺點，制備成本低，并且組合物皆具抗癌特性，提高了藥物的負載量，延長了藥物半衰期，具有更好的抗腫瘤活性。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種PEG化姜黃素衍生物及其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

漆黃素(fisetin，FIS，3，3＇，4＇，7－四羥基黃酮)，又名非瑟酮，是從漆樹科植物木臘樹(Rhus succedanea L)等植物中提取的一種天然類黃酮化合物。本品亦存在

于蔬菜和水果中，如蘋果、柿子、葡萄、獼猴桃、草莓、洋蔥和黃瓜等。漆黃素具有抗氧化、抗炎等藥理學特性。近年來，隨著其抗腫瘤作用機理不斷被揭示，非瑟酮在腫瘤治療方面的潛在價值也越來越引起藥學界的關注。然而與其他黃酮類藥物相似，其存在的穩定性差、水溶解度低，生物利用度低等問題嚴重限制了非瑟酮的開發與應用。因此提高其生物利用度，增強抗腫瘤活性，對促進非瑟酮的臨床應用具有重要的意義。

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由環氧乙烷與水或乙二醇逐步發生加成聚合而得到的一類分子量較低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇為無色、無臭有吸濕性的粘稠液體，分子中既有醚鏈，又有羥基，故具有獨特的溶解性能，生物相容性好，在醫藥、材料和工程等領域具有很重要的應用前景。

目前,國內外對非瑟酮新型給藥系統的研究雖取得一定的進展，所報道的文獻也有所增加，但仍比較有限,僅有漆黃素包合物、脂質體、納米粒等少數新劑型的相關報道。微粒遞藥系統，如脂質體、納米粒、納米乳等對改善非瑟酮的抗腫瘤的理化性質、緩控釋作用、靶向性、降低毒副作用等，均存在良好的作用。但是現有研究多基于漆黃素與其他物質通過物理結合的方式，以期達到所需的藥物性能。很少有通過化學鍵結合的方式，改變漆黃素的結構，從而達到藥用性能的變化。目前報道的通過化學鍵連接改變漆黃素結構的僅有聚乳酸和糖類化合物，二者都可以改善漆黃素的水溶性，生物活性，缺點在于無法提高載藥量，也無法與其他抗癌藥物結合進行協同治療。

發明內容

因此，本實驗提出一種新型的漆黃素組合物，利用PEG無毒、易于結合的特性，把PEG與漆黃素連接起來。PEG負載的漆黃素的前藥不僅具有良好的水溶性，而且大大延長了藥物的半衰期，使其在血漿中的存在時間顯著增加，并且從而提高療效。最重要的特征是可以在PEG的另一端組合其他需要的抗腫瘤藥物，不僅提高了藥物的負載量，而且可以實現多種藥物協同治療的效果，提高藥物的抗腫瘤活性。

本發明的目的在于提供一種PEG化漆黃素組合物及其制備方法及其在抗腫瘤藥物方面的應用，該漆黃素組合物藥物負載量高，在體內循環半衰期長，且經過PEG修飾的漆黃素水溶性好，抗腫瘤活性高。

一種PEG化漆黃素組合物及其制備方法，該PEG化漆黃素組合物的結構通式如下：其中，PEG的分子式為：n為20-48的整數，A為氨基，羧基，甲氧基，鹵素，巰基等，R為漆黃素，紫檀芪，紫杉醇，姜黃素等。

進一步地，所述PEG具有以下結構：

其中，n為20-48的整數，A為氨基，羧基，甲氧基，鹵素，巰基等。

進一步地，所述R具有以下結構：

進一步地，所述PEG化漆黃素組合物是以下化合物中的一種：

其中，n為20-48的整數。

進一步地，所述PEG化漆黃素組合物的合成路線為：