[發(fā)明專(zhuān)利]一種雷替曲塞pH敏感脂質(zhì)體及制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810682308.7
• 申請(qǐng)日: 2018-06-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108619098B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧盛齊;張彩麗;張亦斌;尹罡;陶靜
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研究所
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/127
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 成都帝鵬知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51265
• 代理人: 黎照西

本發(fā)明公開(kāi)了一種雷替曲塞pH敏感脂質(zhì)體及制備方法。本發(fā)明所制備的雷替曲塞pH敏感脂質(zhì)體初次所得包封率在45.75％～49.95％之間，最終所得包封率可達(dá)89.45％～95.23％；質(zhì)地為白色泛藍(lán)色乳光的混懸液體，且粒徑均一分散性良好；Zeta電位在?46.6mv～?42.5mv之間，穩(wěn)定性優(yōu)異；粒徑在217nm～278nm，適合用作給藥的載體；在體外釋放實(shí)驗(yàn)中，所得脂質(zhì)體在腫瘤組織的酸性環(huán)境(pH5.0～6.5)釋放快速，在正常組織液環(huán)境(pH7.4)中釋放緩慢，pH敏感作用明顯；細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明，所得脂質(zhì)體抗結(jié)腸癌細(xì)胞效果優(yōu)異，能夠有效地靶向到腫瘤組織；并且保證空白脂質(zhì)體無(wú)毒性，毒副作用少。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及脂質(zhì)體領(lǐng)域和腫瘤組織內(nèi)pH響應(yīng)的被動(dòng)靶向領(lǐng)域，具體涉及一種雷替曲塞pH敏感脂質(zhì)體及制備方法。

背景技術(shù)

雷替曲塞是一種喹唑啉葉酸鹽類(lèi)似物，通過(guò)抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)而發(fā)揮抗腫瘤作用，其抗腫瘤作用不僅來(lái)源于藥物本身，藥物進(jìn)入機(jī)體后，48h內(nèi)只有40％～50％以原型藥物被排泄，一部分藥物通過(guò)還原型葉酸甲氨蝶呤細(xì)胞膜載體被細(xì)胞主動(dòng)攝取，被葉酸聚谷氨酸合成酶代謝成一系列多聚谷氨酸類(lèi)化合物，此類(lèi)化合物對(duì)胸苷酸合酶有著更強(qiáng)的抑制作用，且能長(zhǎng)時(shí)間滯留在細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮長(zhǎng)期毒性。與5-FU相比，雷替曲塞具有更強(qiáng)的抗人結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的活性，現(xiàn)今已有16個(gè)國(guó)家將其作為結(jié)直腸癌一線用藥。

雷替曲塞的半衰期長(zhǎng)達(dá)198h，因此在使用過(guò)程中有較長(zhǎng)的化療間歇期，每3周用藥1次，目前國(guó)內(nèi)外的上市制劑為靜脈注射用凍干粉針。雖然其靜脈注射用凍干粉針的臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但也具有明顯局限性。由于不能有效地區(qū)分正常細(xì)胞和快速增殖的腫瘤細(xì)胞，使其到達(dá)腫瘤組織的藥量較少、不良反應(yīng)較大，從雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中可以發(fā)現(xiàn)，單藥雷替曲塞一線或二線治療的主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、乏力、厭食以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率分別為9％～13.8％、23％、20％、6.9％～9％、14％和7％。因此，尋找降低毒副作用提高療效的方法成為了亟待解決的問(wèn)題。

由于較高的代謝速率，腫瘤微環(huán)境和炎癥組織的pH值為5.0～6.5，細(xì)胞內(nèi)不同細(xì)胞器的pH值亦不同，如核內(nèi)體(Endosome)的pH值為5.5、溶酶體(Lysosome)的pH值為5.0，這些不同pH值的微環(huán)境為pH響應(yīng)高分子納米粒子的設(shè)計(jì)提供了思路。pH敏感型脂質(zhì)體是能夠有效的在特定時(shí)間和特定部位釋放所包封藥物的一種新型藥物載體，因其具有良好的生物相容性、靶向性、緩釋性、降低藥物的毒性和提高藥物的穩(wěn)定性等作用而被廣泛關(guān)注。

雖然pH敏感脂質(zhì)體已有一定報(bào)道，但目前本領(lǐng)域并沒(méi)有將雷替曲塞制備為pH敏感脂質(zhì)體的研究，采用雷替曲塞制備pH敏感脂質(zhì)體時(shí)，為了保證其能夠有效地靶向到腫瘤組織、降低藥物的毒副反應(yīng)，更好地發(fā)揮其抗腫瘤作用，必須要保證雷替曲塞脂質(zhì)體具有良好的包封率、pH敏感性及穩(wěn)定性，但滿足這三者是極其困難的。

中國(guó)專(zhuān)利CN 2011102286230公布了一種抗腫瘤pH敏感脂質(zhì)體、其凍干粉針制劑及它們的制備方法，雖然其制備出的脂質(zhì)體最終所得包封率在60％～90％之間，但其包封率變化幅度大，穩(wěn)定性差，導(dǎo)致其難以工業(yè)化生產(chǎn)使用。

因此如何提供一種包封率高、敏感性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、品質(zhì)優(yōu)異的雷替曲塞脂質(zhì)體是本領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種包封率高、敏感性強(qiáng)、穩(wěn)定性好的雷替曲塞脂質(zhì)體。

本發(fā)明公開(kāi)了一種雷替曲塞pH敏感脂質(zhì)體，所述雷替曲塞pH敏感脂質(zhì)體，按重量份數(shù)計(jì)，包括以下組分：雷替曲塞5～15份、磷脂酰乙醇胺35～105份、膽固醇琥珀酸酯15～45份。