[發明專利]一種色瑞替尼中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201810678625.1
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN108707120A
• 公開（公告）日: 2018-10-26
• 發明（設計）人: 李蘇楊;徐勤霞;成清明
• 申請（專利權）人: 蘇州市貝克生物科技有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 蘇州翔遠專利代理事務所(普通合伙) 32251
• 代理人: 陸金星

本發明公開了一種色瑞替尼中間體的合成方法，包括以下步驟：在惰性氣體氛圍下，將式(3)的化合物、式(2)的化合物和有機堿加入到有機溶劑中，將溫度升至50℃至100℃反應，得到式(1)的化合物。其中，式(2)化合物和式(3)的化合物的摩爾比為1:1至1：4，有機堿為二異丙基乙胺或1,8?二氮雜雙環[5.4.0]十一碳?7?烯，有機堿和式(3)的化合物的摩爾比為0.25:1至1：1，有機溶劑為四氫呋喃或乙腈，有機溶劑的質量是式(3)的化合物質量的1至3倍。反應式如下所示。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，尤其涉及有機藥物合成領域，具體涉及色瑞替尼中間體的合成方法。

背景技術

色瑞替尼在2015年首先被批準作為ALK陽性NSCLC患者的二線治療藥物，此前這些病人都會首先接受輝瑞/默克的ALK抑制劑克唑替尼的治療。因此一旦成功獲批，諾華的藥物就可以直接治療最新診斷出的NSCLC病人。

式(1)的化合物是合成色瑞替尼重要的中間體，目前原研路線是用鈉氫作為堿，二甲基甲酰胺和二甲亞砜作為溶劑，0℃反應，反應完成后再通過柱純化得到式(1)的化合物，這個方法有如下弊端，第一是鈉氫遇水極易燃燒，給放大帶來相當大的困難，且有效量難于確認；第二是用親水性的二甲基甲酰胺和二甲亞砜作為溶劑作為溶劑，在萃取時帶來非常大的重復工作；第三是反應比較雜，很難完全反應，只有進行柱純化后才能進行重結晶操作。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供了一種色瑞替尼重要的中間體的簡便易行的合成方法。式(1)的化合物是合成色瑞替尼等醫藥中間體及有關藥物的重要中間體。

為了解決上述技術問題，本發明采用了一下技術方案：

本發明提供了一種色瑞替尼中間體的合成方法，包括以下步驟：在氮氣氛圍下，將式(3)的化合物、式(2)的化合物和有機堿加入到有機溶劑中，將溫度升至50℃至100℃反應，得到式(1)的化合物，反應式如下所示：

其中，所述式(2)化合物和式(3)的化合物的摩爾比為1:1至1：4，所述有機堿為二異丙基乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，有機堿和式(3)的化合物的摩爾比為0.25:1至1：1，所述有機溶劑為四氫呋喃或乙腈，有機溶劑的質量是式(3)的化合物質量的1至3倍。

進一步地，所述式(2)化合物和式(3)的化合物的摩爾比為1:2至1：3。

優選地，所述式(2)化合物和式(3)的化合物的摩爾比為1:2.5。

進一步地，有機堿為二異丙基乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。

優選地，有機堿為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。

進一步地，有機堿和式(3)的化合物的摩爾比為0.25:1至0.75：1。

優選地，有機堿和式(3)的化合物的摩爾比為0.5:1。

進一步地，有機溶劑為四氫呋喃或乙腈。

優選地，有機溶劑為四氫呋喃。

進一步地，有機溶劑的質量是式(3)的化合物質量的1至2倍。

進一步地，反應溫度為50℃至100℃。

在進一步地，反應溫度為70℃至90℃。

優選地，反應溫度為80℃。

進一步地，反應完成后，自然冷卻至35℃至45℃，加入醇類溶劑攪拌5-24小時。

優選地，反應完成后，自然冷卻至40℃，加入醇類溶劑攪拌12小時。