[發明專利]阿法替尼降解雜質的合成方法

在審

• 申請號: 201810678609.2
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN108947986A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: 李蘇楊;徐勤霞;成清明
• 申請（專利權）人: 蘇州市貝克生物科技有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 蘇州翔遠專利代理事務所(普通合伙) 32251
• 代理人: 陸金星

本發明公開了一種阿法替尼降解雜質的合成方法，包括以下步驟：(1)、式(V)的化合物在氧化劑的作用下，生成式(IV)的化合物；(2)、式(III)的化合物和式(IV)的化合物在堿的作用下生成式(II)的化合物；(3)、式(III)的化合物在脫保護劑的作用下生成式(I)的化合物，本發明方法難度不高，試劑易得，操作簡便易行。反應路線如下所示，其中R1選自叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，R2選自甲基或乙基：

技術領域

本發明涉及有機合成領域，尤其涉及有機藥物合成領域，具體涉及阿法替尼降解雜質的合成方法。

背景技術

阿法替尼(afatinib)是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮生長因子受體2(HER2)酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑，是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，是首個不可逆ErbB家族阻滯劑，可作用于包括EGFR在內的整個ErbB家族。與第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼會不可逆地與EGFR結合，從而達到關閉癌細胞信號通路、抑制腫瘤生長的目的。

式(I)為阿法替尼的降解雜質，是在動物的代謝實驗中被檢測到，目前并沒有文獻報道有效的合成方法，但作為一個阿法替尼比較重要的雜質，在質量研究以及制劑研究時應給與高度關注。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供了一種式(I)的化合物的合成方法。式(1)的化合物是阿法替尼的一個重要降解雜質。

一種阿法替尼降解雜質的合成方法，包括以下步驟：(1)、式(V)的化合物在氧化劑的作用下，生成式(IV)的化合物；(2)、式(III)的化合物和式(IV)的化合物在堿的作用下生成式(II)的化合物；(3)、式(III)的化合物在脫保護劑的作用下生成式(I)的化合物，如下所示：

進一步地，R1選自叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，R2選自甲基或乙基。

優選地，R1選自叔丁基二甲基硅基，R2選自乙基。

進一步地，氧化劑為戴斯-馬丁氧化劑或斯文氧化劑。

優選地，氧化劑為戴斯-馬丁氧化劑。

進一步地，堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

優選地，堿為氫氧化鉀。

進一步地，脫保護劑為四丁基氟化銨或氯化氫的有機溶劑溶液。

優選地，脫保護劑為四丁基氟化銨的有機溶劑。

再進一步地，四丁基氟化銨的有機溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇、甲醇或二氯甲烷。

優選地，四丁基氟化銨的有機溶劑為乙酸乙酯或四氫呋喃。

本發明的合成方法難度不高，試劑易得，操作簡便易行，滿足實驗室需求。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，以使本領域的技術人員可以更好地理解本發明并能予以實施，但所舉實施例不作為對本發明的限定。

實施例1

叔丁基二甲基羥乙氧基硅烷(1.0g)加入至二氯甲烷(10ml)中，降溫至0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(2.4g)，攪拌半小時，升至室溫繼續攪拌半小時，反應完成后，經過一系列后處理后，柱純化得到產物叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛(0.6g)。

將式(III)的化合物(R2為乙基)(1.0g)加入至四氫呋喃(20ml)中，降溫至0℃，加入氫氧化鈉(0.6g)的水(5ml)溶液，加入氯化鋰(0.05g)，攪拌2分鐘，加入叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛(0.5g)的四氫呋喃(5ml)的溶液，繼續攪拌2小時，經過一系列后處理后，柱純化得到產物式(II)的化合物(R2為乙基)(0.3g)。