[發明專利]一種吲哚-3-甲醛的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201810678248.1
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN108624633B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 譚琳;譚凱;伊莎貝爾;范夢凱;孫香榮
• 申請（專利權）人: 中國熱帶農業科學院海口實驗站
• 主分類號: C12P17/10
• 分類號: C12P17/10;C07D209/12;A61P19/06;C12R1/63
• 代理公司: 北京匯思誠業知識產權代理有限公司 11444
• 代理人: 王剛;龔敏

本發明提供一種制備吲哚?3?甲醛的方法，包括以下步驟：(1)將新喀里多尼亞弧菌CGJ02?2接種到LB液體培養基中進行培養，培養結束后離心去掉菌體，收獲發酵上清液；(2)用有機溶劑萃取發酵上清液，將有機相減壓濃縮，獲得粗提物；(3)從得到的粗提物中分離出吲哚?3?甲醛。本發明通過微生物發酵法生產吲哚?3?甲醛，只需采用簡單的培養基對微生物進行培養就可以獲得大量的吲哚?3?甲醛。本發明的方法不僅成本低廉，而且比化學合成的方式環保。吲哚?3?甲醛的體外酶活性實驗顯示其具有強黃嘌呤氧化酶抑制活性，在治療高尿酸血癥和痛風癥方面具有巨大的開發潛力和應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地涉及一種采用微生物發酵法制備吲哚-3-甲醛的方法及其吲哚-3-甲醛在制備用于治療高尿酸血癥和痛風癥的藥物中的應用。

背景技術

尿酸是人體嘌呤代謝的產物，由于尿酸在體液中溶解度有限，當體內嘌呤代謝紊亂或攝入嘌呤過多導致體內嘌呤含量過高，產生尿酸過多/或者尿酸排泄減少，體液中蓄積的尿酸濃度超過其飽和濃度時，易在組織中析出結晶，引發高尿酸血癥（hyperuricemia），約有5% ~ 12% 的高尿酸血癥患者最終發展為痛風（gout）。痛風已成為繼糖尿病之后的第二大代謝性疾病。因此，加強對高尿酸血癥、痛風的預防和治療具有重要的現實意義。

黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）是高尿酸血癥或痛風發生與發展的關鍵酶，黃嘌呤氧化酶抑制劑由于具有作用機制明確、療效顯著等優點，倍受關注。自20 世紀60 年代以來，臨床上最常使用的XO抑制劑是別嘌呤醇。最近，另一個XO抑制劑非布索坦也已經上市，并顯示出良好的治療效果。然而，無論是別嘌呤醇還是非布索坦，在臨床上都表現出一些明顯的不良反應，如過敏、肝功能異常、腹瀉、頭痛、皮疹、惡心等，而新藥非布索坦的價格十分昂貴，也給人們帶來了一定的經濟負擔。因此，高效低毒的XO抑制活性化合物,是藥學領域研究的熱點。

吲哚-3-甲醛是合成很多具有生理活性和藥理活性化合物的原料，也是有機合成中一類重要的中間體，用途非常廣泛。劉仲齊等用吲哚-3-甲醛合成的吲哚甲酸，作為植物生長劑調節小麥等作物的生長；徐美華等研究了以吲哚-3-甲醛合成的藥物吲哚美辛抗腫瘤的作用機理。陳祥等采用 KMnO₄氧化吲哚-3-甲醛制得吲哚-3-甲酸。陳桃紅等以吲哚-3-甲醛為原料合成了4個新的甲氧羰基吲哚-3-甲醛苯醇化合物，可用于合成醫藥和農藥。

在自然界中，目前發現菜豆的黃化苗、西紅柿幼苗、大麥等植物含有微量的吲哚-3-甲醛。因此，一直以來，人們主要通過化學合成的方式來獲得吲哚-3-甲醛。1945年，Blume小組通過Reimer-Tiemann反應制得吲哚-3甲醛，得到52%的收率，但反應選擇性差，產物不唯一（Blume R C, Lindwall H G. J. Org. Chem., 1945, 10:255）。1994年，Macor等使用酰氯和格氏試劑合成3-甲酰吲哚，但格氏試劑是很強的親核試劑，很容易與酰氯發生親核反應，這也是造成此反應方法產率低（45%）的原因之一（Macor J E, Blank D H, Fox C B,et al. J. Med. Chem., 1994, 37:2509）。2010年，Taylor等對合成3-酰基吲哚的傅-克酰基化方法進行了改進，不同于傳統的傅-克酰基化反應，改進后的反應中采用的催化劑是DBN，使得產率可達到57%-100%，解決了傳統工藝中需要嚴格無水的苛刻條件，但是催化劑價格昂貴、反應物與產物難以分離、實驗條件苛刻以及產率較低等緣故限制了其工業應用（Taylor J E, Matthew D J, Jonathan M. J. Org. Lett., 2010, 12:5740201）。

發明內容

本發明中所使用的新喀里多尼亞弧菌(Vibrio neocaledonicus sp)CGJ02-2于2017年12月18日保藏于中國典型培養物保藏中心（CCTCC），保藏中心保藏編號為CCTCC NO：M2017802。