[發明專利]一種合成18

有效

• 申請號: 201810678144.0
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN108976271B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 雷鳴;張宏
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00;C07B59/00;A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 傅朝棟;張法高

本發明公開了一種微管合成¹⁸F?FLT的方法，涉及快速、高效制備正電子放射性藥物。本發明的特點在于在內壁修飾的微管內，快速干燥¹⁸F離子試劑，并在微管內完成¹⁸F取代標記和水解反應。由于修飾微管內壁增加吸附面積，注入微管內的¹⁸F試劑溶液在氣流推動下在管壁鋪展形成液膜，增大了蒸發面積，同時便于熱氣流從中空管路通過，從而實現快速干燥，管壁的吸附作用可防止干燥后的¹⁸F試劑結團和吹散，有利于與反應試劑充分混合，在微管內完成¹⁸F取代標記和水解兩步合成反應，節省了操作時間，提高了¹⁸F?FLT的合成收率。

技術領域

本發明涉及一種正電子放射性藥物的合成方法，具體涉及一種正電子斷層顯像(PET) 診斷所用顯像劑¹⁸F-3’-脫氧胸腺嘧啶核苷(¹⁸F-FLT)的快速合成方法。

背景技術

PET(positron emission tomography，正電子發射斷層顯像)是一種全新的無創核醫學分子影像技術，它利用放射性示蹤的原理，使用不同的放射性同位素標記顯像劑(PET顯像劑)，高度敏感的顯示組織器官生理、生化方面的改變。顯像劑是PET與核醫學的關鍵， PET所采用的顯像劑是用放射性核素¹¹C、¹³N、¹⁵O、¹⁸F等標記的藥物，因所用放射性核素的半衰期短，不可能作為商品購置儲存，所以在進行PET顯像時，必須在生產放射性核素現場盡快標記合成制備PET顯像劑，并在限定的時間內就地就近使用。由于每次使用的顯像劑的用量極微(通常相當于近納摩爾量級)，且要求合成、純化耗時盡量短，因此這種快速超微量合成制備對工藝、設備及其自動化控制的要求極高。

在微反應器中進行PET顯像劑的合成具有顯著優勢。首先，微反應器合成系統可以操控非常小的反應體積，因此反應物的相對濃度高，反應速率快，從而可以大大降低底物的使用量，降低純化的難度。其次，可以極大的縮短合成時間，真正實現按需生產。第三，能顯著提高反應的放化產率。第四，反應體系小，降低防護成本，提高安全性。第五，反應芯片功能擴展性強，可以充分滿足科研需要。

¹⁸F標記的PET顯像劑是臨床PET/CT、PET最常用的正電子放射性示蹤劑。¹⁸F-FLT是目前最有前途的核苷代謝型PET顯像劑。¹⁸F-FLT在胸腺嘧啶核苷激酶1(ThymidineKinase-1，TK-1)作用下參與DNA合成，通過顯示DNA合成途徑而檢測到腫瘤細胞增殖的狀態。因此，¹⁸F-FLT不僅可用于肺癌、乳腺癌、腦癌、胃癌等診斷，而且還可以跟蹤癌細胞的增殖情況。目前在¹⁸F-FLT的合成中，MTR-Nos-Boc-LT(3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2- 脫氧-β-D-胸腺嘧啶核苷)是合成效率最高的前體，主要步驟是首先在無水乙腈溶液中，使反應前體在相轉移催化劑作用下與¹⁸F氟代標記反應，生成DMTR-¹⁸F-Boc-LT中間體，再用鹽酸水解，粗產物經純化和無菌膜過濾后即可使用。在合成反應前，先通過回旋加速器產生¹⁸F-富氧水溶液，通過QMA柱富集后，收集得到的¹⁸F離子試劑水溶液脫水干燥后方可用于¹⁸F標記反應?，F有的熱蒸發脫水干燥技術，由于蒸發面積小，干燥速度慢，耗時長，且干燥的¹⁸F試劑結團和吹散，不利于與標記底物快速混合和充分反應。在吹干中間體時，也會出現類似的結團和吹散現象，不利于反應物快速混合和充分反應，并導致產物損失。

反應方程式如下：

發明內容