[發明專利]一種高純度4-氟靛紅的工業制備方法

在審

• 申請號: 201810677536.5
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN110642773A
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發明（設計）人: 王存亮;許靈艷;嚴學文;黃煥軍;王小橋
• 申請（專利權）人: 嚴學文
• 主分類號: C07D209/38
• 分類號: C07D209/38
• 代理公司: 42109 黃石市三益專利商標事務所
• 代理人: 饒卓識

本發明公開了一種高純度4?氟靛紅的工業制備方法，先由間氟苯胺與鹽酸羥胺、三氯乙醛反應，縮合制得肟基乙酰苯胺，再經濃硫酸環合、水解制得4?氟靛紅與6?氟靛紅的混合物，再通過堿溶酸析法對4?氟靛紅與6?氟靛紅的混合物進行分離純化，得到高純度4?氟靛紅；本發明工藝簡單、收率高、生產成本低，適于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體的合成技術領域，具體是一種高純度4-氟靛紅的工業制備方法。

背景技術

靛紅又名吲哚滿二酮或2,3-吲哚醌，是存在于哺乳動物組織和體液中的內源性活性物質。研究表明靛紅是單胺氧化酶-B的選擇性抑制劑，可提高患帕金森病小鼠紋狀體中乙酰膽堿和多巴胺的水平，改善運動遲緩癥狀，而4-氟靛紅是一種常用的中間體，廣泛應用于藥物和染料等領域。

目前靛紅的合成主要有兩種，一種是用吲哚氧化或用靛酚或靛藍經氧化而制得。另一種是先由苯胺與鹽酸羥胺、三氯乙醛反應，肟縮合制得肟基乙酰苯胺，再經濃硫酸環合、水解制得靛紅。然而，實驗研究表明，按照上述方法得到的是4-氟靛紅和6-氟靛紅的混合物，不是高純度的4-氟靛紅，研發一種高純度4-氟靛紅的制備工藝是本技術領域亟待解決的問題。

發明內容

本發明的目的就是為了針對現有4-氟靛紅制備工藝存在的上述問題，提供一種工藝簡單、收率高、生產成本低，適于工業化生產的高純度4-氟靛紅的工業化制備方法。

本發明是通過以下技術方案實現的，其具體步驟為：

（1）將水合氯醛、無水硫酸鈉和水投入三口瓶中，加熱至35℃，攪拌至溶解，再依次投入間氟苯胺、鹽酸羥胺和濃鹽酸，升溫至80~90℃反應2~4小時，反應完全后降溫、抽濾，濾餅用少量水洗滌，烘干得到淡黃色固體；

（2）將上述淡黃色固體投入到三口瓶中，加濃度為86%的濃硫酸，升溫至80℃反應1~2小時，反應完全后冰浴降溫，反應液倒入水中，有橘紅色固體析出，抽濾，濾餅用少量水洗滌，濾液用乙酸乙酯萃取，旋干乙酸乙酯，得到的固體與濾餅合并，得到4-氟靛紅與6-氟靛紅的混合物；

（3）將上述4-氟靛紅與6-氟靛紅的混合物固體投入到三口瓶中，加20%氫氧化鈉升溫至50℃攪拌至全溶，緩慢滴加冰乙酸有固體析出，冰浴降溫，抽濾，濾餅用少量水洗滌，烘干得到橘紅色針狀固體，即為高純度4-氟靛紅。

本發明步驟（1）中所述水合氯醛：無水硫酸鈉：鹽酸羥胺：間氟苯胺的投料摩爾比為：1~2：10~15：3~5：1。

本發明中步驟（1）中所述水：濃鹽酸：間氟苯胺的投料質量比為：10~20：2~5：1。

本發明步驟（2）中所述86%的濃硫酸與步驟（1）中生成的中間體的投料質量比為5~10：1。

本發明具有以下有益效果：利用4-氟靛紅與6-氟靛紅的酸性強弱差異通過堿溶酸析法對4-氟靛紅與6-氟靛紅的混合物進行分離純化，得到高純度的4-氟靛紅，且本發明工藝簡單、收率高、生產成本低，適于工業化生產。

具體實施方式

實施例1

（1）將50g水合氯醛、350g無水硫酸鈉和500ml水投入1L三口瓶中，加熱至35℃，攪拌至溶解，依次投30.8g間氟苯胺、61g鹽酸羥胺和90ml濃鹽酸，升溫至90℃反應2小時，反應完全后降溫、抽濾，濾餅用少量水洗滌，烘干得到淡黃色固體45.4g，摩爾收率為90%。

（2）取上述淡黃色固體36.4g投入到三口瓶中，加200ml86%的硫酸，升溫至80℃反應1小時，反應完全后冰浴降溫，反應液倒入100ml水中，有橘紅色固體析出，抽濾，濾餅用少量水洗滌，濾液用200ml乙酸乙酯萃取，旋干乙酸乙酯，得到的固體與濾餅合并，得到4-氟靛紅與6-氟靛紅的混合物28g，摩爾收率為85%。