[發(fā)明專利]一種氘代樂伐替尼的精制方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810676604.6
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN108570006A
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳芳軍;王岳奇
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48;C07B59/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種氘代樂伐替尼的精制方法。精制操作步驟為：將氘代樂伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氫氧化鈉、活性炭的混合溶劑中，加熱至64～68℃微回流狀態(tài)，繼續(xù)回流攪拌2～6小時，趁熱過濾，濾液攪拌冷卻析晶至2～6℃，保溫6～8小時，接著過濾，真空干燥，得到氘代樂伐替尼的純品，純度大于99.5％，單雜含量小于0.1％，總雜含量小于0.5％，符合一般藥物含量的要求。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種氘代樂伐替尼的精制方法。

背景技術(shù)

中國專利CN 2018105615621報道了一種氘代樂伐替尼的

的制備方法，如下所示，

第三步反應(yīng)主要存在的下式所示的雜質(zhì)化合物I，

其結(jié)構(gòu)通過核磁共振氫譜和質(zhì)譜確認(rèn)：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm11.84(brs,1H),7.47(d,J＝3.95Hz,1H),6.79(s,1H),6.63(d,J＝3.95Hz,1H),4.95(brs,1H),2.40(m,1H),0.6～0.4(m,4H)；ESI/MS：m/z＝430(M+H)+。根據(jù)專利中報道的后處理方法，所得產(chǎn)品純度為98.4％，雜質(zhì)I的含量為0.15％～0.32％。不符合一般藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)單雜含量低于0.1％的要求。而且，由于雜質(zhì)含量過高，在藥物的質(zhì)量研究過程中，必須對雜質(zhì)I進(jìn)行相關(guān)毒理實驗研究，從而會大大增加藥物研發(fā)的成本和風(fēng)險。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種氘代樂伐替尼的精制方法，目的是解決產(chǎn)品純度低，主要雜質(zhì)I含量過高的問題。

本發(fā)明的目的是通過如下步驟實現(xiàn)的：

步驟1)將氘代樂伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氫氧化鈉、活性炭的混合溶劑中，氘代樂伐替尼粗品與混合溶劑中甲醇、水、氫氧化鈉、活性炭的質(zhì)量比等于1:10～25:15～25:1～5:0.5～2.5，加熱至微回流狀態(tài)，體系溫度為64～68℃，繼續(xù)回流攪拌2～6小時；

步驟2)趁熱過濾，趁熱過濾的體系溫度不低于35℃；

步驟3)濾液攪拌冷卻析晶至2～6℃，保溫6～8小時；

步驟4)然后過濾，用50％甲醇水溶液洗滌濾餅；

步驟5)將濾餅在45～55℃下真空干燥15～24h，得到純度和單雜含量合格的氘代樂伐替尼純品。

優(yōu)選的氘代樂伐替尼粗品與混合溶劑中甲醇、水、氫氧化鈉、活性炭的質(zhì)量比為乙醇：水：氫氧化鈉：活性炭＝1:1:13～20:15～20:2～4:0.5～2。

優(yōu)選的趁熱過濾的體系溫度不低于40℃。

優(yōu)選的真空干燥的時間為15～20h。

本發(fā)明操作簡單、周期短、產(chǎn)品純度高、單雜含量可控。

具體實施方式

實施例1

在500ml三口燒瓶中加入2.7g含量為98.3％的氘代樂伐替尼粗品，再依次加入33g甲醇、38g水、5g氫氧化鈉、1.25g活性炭，開啟攪拌，加熱至微回流狀態(tài)，體系溫度為64～68℃，繼續(xù)回流攪拌2小時，趁熱過濾，過濾時保持體系溫度不低于40℃，濾液攪拌冷卻析晶至2℃，保溫攪拌6小時，然后過濾，用50％甲醇水溶液洗滌濾餅，將濾餅真空干燥，真空干燥箱溫度設(shè)置為50℃，干燥的時間為15h,得到淺黃色氘代樂伐替尼的結(jié)晶2.31g,含量99.56％，雜質(zhì)I含量0.07％，其他單雜均小于0.1％。

實施例2