[發明專利]一種2;4;5-三氟苯乙酸的合成方法

在審

• 申請號: 201810676554.1
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN110642696A
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發明（設計）人: 王存亮;許靈艷;嚴學文;黃煥軍;王小橋;胡婷
• 申請（專利權）人: 胡婷
• 主分類號: C07C51/09
• 分類號: C07C51/09;C07C57/58
• 代理公司: 42109 黃石市三益專利商標事務所
• 代理人: 饒卓識

本發明公開了一種2,4,5?三氟苯乙酸的合成方法，以2,4,5?三氟溴苯為起始原料，與丙二酸二乙酯在乙醇鎂作用下縮合得到2,4,5?三氟基丙二酸二乙酯，再經酸性條件下水解得到2,4,5?三氟苯乙酸；本發明操作簡單易行、原料廉價易得、反應總收率高，適于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體的合成技術領域，具體是一種2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法。

背景技術

目前文獻報道的2,4,5-三氟苯乙酸的合成路線主要有：1、以1,2,4-三氟苯為起始原料，經過氯甲基化、氰化、水解制得2,4,5-三氟苯乙酸，該路線需要使用劇毒的氰化物；2、以1,2,4-三氟苯為起始原料，經氯甲基化得到2,4,5-三氟芐氯，再制成格式試劑與二氧化碳反應得到2,4,5-三氟乙酸，該方法制備格式試劑對反應條件要求很高；3、以2,4,5-三氟溴苯為起始原料，制成格式試劑后，與烯丙基溴進行偶聯反應，然后雙鍵氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，該方法所用氧化劑為釕和高碘酸鈉，價格較貴；4、以2,4,5-三氟溴苯為起始原料，與丙二酸二乙酯在叔丁醇鈉和氯化亞銅作用下縮合得到2,4,5-三氟基丙二酸二乙酯，再經氫氧化鈉水解，鹽酸酸化加熱脫羧得到2,4,5-三氟苯乙酸，該方法產品收率很高，但是需要大量氯化亞銅催化，而且叔丁醇鈉價格較高，不利于工業化生產。

發明內容

本發明的目的就是提供一種操作簡單、原料廉價易得、反應總收率高的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法。

本發明是通過以下技術方案實現的，其步驟為：

（1）將鎂粉投入到乙醇中，反應結束后，滴加丙二酸二乙酯，升溫至65℃反應4小時，降溫至-4~0℃，滴加2,4,5-三氟溴苯，TLC監測反應完畢，滴加15%硫酸，降至0℃有固體析出，抽濾得到2,4,5-三氟基丙二酸二乙酯；

（2）將步驟（1）中的三氟基丙二酸二乙酯投入到15%硫酸中，升溫至90~95℃，常壓蒸出反應中生成的乙醇，反應20小時后降至0℃有固體析出，抽濾、烘干即得。

本發明中鎂粉：丙二酸二乙酯：2,4,5-三氟溴苯的投料摩爾比為1~5：1~2：1。

本發明中乙醇與2,4,5-三氟溴苯的投料質量比為5~10：1。

本發明的有益效果為：本發明安全無毒，操作簡單易行、原料廉價易得、反應總收率高，適于工業化生產。

具體實施方式

實施例1

（1）將1.5eq的鎂粉分批投入到150ml乙醇中，反應結束后，室溫滴加1.2eq的丙二酸二乙酯，滴加完畢升溫至65℃反應4小時，降溫至-3℃，滴加21g的2,4,5-三氟溴苯，于0℃反應4小時，TLC監測反應完全后，滴加100g15%硫酸，降至0℃有固體析出，抽濾得到2,4,5-三氟基丙二酸二乙酯；

（2）將上述固體投入到250g15%硫酸中，升溫至95℃，常壓蒸出反應中生成的乙醇，反應20小時后降至0℃有固體析出，抽濾、50℃烘干得到2,4,5-三氟苯乙酸16.2g，總摩爾收率為85.3%。

實施例2

（1）將2eq的鎂粉分批投入到150ml乙醇中，反應結束后，室溫滴加1.3eq的丙二酸二乙酯，滴加完畢升溫至65℃反應4小時，降溫至-3℃，滴加21g的2,4,5-三氟溴苯，于0℃反應4小時，TLC監測反應完全后，滴加110g15%硫酸，降至0℃有固體析出，抽濾得到2,4,5-三氟基丙二酸二乙酯；

（2）將上述固體投入到200g15%硫酸中，升溫至92℃，常壓蒸出反應中生成的乙醇，反應20小時后降至0℃有固體析出，抽濾、50℃烘干得到2,4,5-三氟苯乙酸16.5g，總摩爾收率為86.8%。