[發明專利]一種多臂型PEG化阿奇霉素衍生物及其制備

在審

• 申請號: 201810674311.4
• 申請日: 2018-06-26
• 公開（公告）號: CN108721637A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 張安林;鄧澤平;成佳
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K31/704;A61P35/00;C08G65/333
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本發明涉及一種多臂型PEG化阿奇霉素衍生物及其制備，利用多臂PEG無毒、易于結合的特性，分別把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG與DOX連接起來。多臂PEG負載的DOX的前藥不僅具有良好的水溶性，最重要的特征在一條多臂PEG鏈能夠與多個DOX殘基相連，藥物的負載率大大提高，并且它大大延長了藥物的半衰期，使其在血漿中的存在時間顯著增加，從而提高療效。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種多臂型PEG化DOX衍生物及其制備及其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

阿霉素(Doxorubicin，Dox)，又叫多柔比星，是蔥環類抗生素，是臨床上最常用的抗腫瘤藥物之一。其作用機理是DOX作用于DNA分子，直接嵌入核堿基對之間，阻止mRNA的形成，干擾轉錄過程而產生抗腫瘤作用，屬于周期非持異性抗癌藥。主要用于惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌等多種實體瘤的治療。DOX腫瘤殺傷性強，但是DOX選擇性較差，會對也臟、肝臟、腎臟等正常組織和器官產生毒副作用，長期使用會引起強烈的過敏反應、心臟毒性和肝臟損傷，并且易產生獲得性多藥耐藥，在一定程度上限制了阿霉素在臨床上的使用。利用納米技術，設計阿霉素納米載藥體系遞送至腫瘤部位，不但可增強DOX治療效果，降低DOX的全身毒性，而且還可以避免腫瘤耐藥性的產生。

目前,使用藥物載體如脂質體、納米粒和聚合物膠束等對藥物進行物理包埋成為一個常用的納米藥物制備方法。FengQiu等人(Biomacromolecules,2014,15, 1355-1364.)利用聚合物膠束負載阿霉素來進行藥物傳輸,使藥物有效地得到緩釋,并降低藥物自身毒性。專利CN107281500A發明將阿霉素與水性介質形成復合物。上述兩種方法使用的是物理混合，緩釋機理在于聚合物與阿霉素分子間作用力，是從藥物劑型而非藥物本身化學結構的角度去優化阿霉素的藥性，這種依靠改變藥物劑型的方法本身作用非常有局限性，尤其是不能夠穩定地適應機體各種復雜臟器不同的環境。

PEG是美國食品藥品安全委員會(FDA)認證的無毒、無害且具有優異生物相容性的生物醫用高分子材料，因此也常被用作藥物和無機納米粒子載體的親水段。普通的直鏈PEG只有兩個末端修飾基團，與小分子藥物進行連接時，故載量很有限，而多臂型的PEG具有超過2個可修飾的末端。多臂PEG鏈能夠與多個藥物相連，藥物的負載率大大提高。

發明專利(CN107522758A)是利用普通直鏈型單分散PEG與阿霉素之間形成酰胺鍵而實現阿霉素的緩釋作用。首先，普通直鏈型PEG有且僅有一個或者兩個修飾末端，藥物固載率很有限。其次，單分散性PEG雖然能改善藥物水溶性，但是對于藥物所起的緩釋作用并不明顯。并且該直鏈型單分散PEG化阿霉素并不能針對病灶實現靶向釋放，對正常組織和器官產生毒副作用。

發明內容

為了解決上述阿霉素的缺陷，本發明利用多臂PEG無毒、易于結合的特性，分別把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG與DOX連接起來。多臂PEG負載的DOX的前藥不僅具有良好的水溶性，而且相對普通直鏈PEG，一條多臂PEG鏈能夠與多個DOX殘基相連，藥物的負載率大大提高，能大大延長了藥物的半衰期，使其在血漿中的存留時間顯著增加，從而提高療效。同時，我們利用酰肼與阿霉素的羰基進行反應，合成了PEG化阿霉素為酸敏性的腙鍵連接物，具有在血液(弱堿性) 循環時保持穩定，而一旦到達腫瘤組織(偏酸性)，能迅速釋放出阿霉素原藥的特點，從而實現腫瘤靶向給藥，在增強化療療效的同時能減少毒副作用。

本發明提供一種多臂PEG化DOX衍生物及其制備方法及其在抗腫瘤藥物方面的應用，該PEG化DOX衍生物在體內循環半衰期長，且經過多臂PEG修飾的DOX 水溶性好。

一種多臂PEG化DOX衍生物，其結構式為：

，其中，n為分支數，n為1-3的整數。m為多臂PEG中每一條臂上單體單元 (-OCH2CH2-)的平均個數，m為24-250的整數。