[發(fā)明專利]一種多臂型PEG化舒馬曲坦衍生物及其制備在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810673930.1 | 申請日： | 2018-06-28 |
| 公開（公告）號： | CN108707229A | 公開（公告）日： | 2018-10-26 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 張安林;鄧澤平;成佳 | 申請（專利權(quán)）人： | 湖南華騰制藥有限公司 |
| 主分類號： | C08G65/334 | 分類號： | C08G65/334;A61K31/4045;A61P25/06;A61K47/60 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 410205 湖南省長沙市高新開*** | 國省代碼： | 湖南;43 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 多臂 舒馬曲坦 半衰期 負(fù)載率 殘基 六臂 前藥 四臂 血漿 制備 無毒 | ||
本發(fā)明利用多臂PEG無毒、易于結(jié)合的特性，分別把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG與舒馬曲坦連接起來。多臂PEG負(fù)載的舒馬曲坦的前藥不僅具有良好的水溶性，最重要的特征在一條多臂PEG鏈能夠與多個舒馬曲坦殘基相連，藥物的負(fù)載率大大提高，并且它大大延長了藥物的半衰期，使其在血漿中的存在時間顯著增加，從而提高療效。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種多臂型PEG化舒馬曲坦衍生物及其制備及其 制備方法及其在制備治療偏頭痛藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)
關(guān)于偏頭痛的發(fā)病機(jī)制到目前為止未完全清楚,主要有血管和神經(jīng)系統(tǒng)方面兩種解釋。 由于大腦一般對疼痛不敏感,偏頭痛來源于腦循環(huán)中對疼痛敏感的大腦及硬腦膜血管,由 動靜脈旁路的開閉所引起。在正常情況下通過動靜脈旁路的血流量較小,但當(dāng)偏頭痛發(fā)作 時旁路張開,使血液繞過腦組織,造成腦組織缺血。而腦組織局部缺血加上動脈擴(kuò)張,接著 是大量動脈血涌過動靜脈旁路,造成病人的劇烈疼痛。
近年來,神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT),一種強(qiáng)效的血管收縮因子被認(rèn)為在偏頭痛的發(fā)病 機(jī)制中起著主要作用。研究人員發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者血漿中5-HT的水平在兩次頭痛發(fā)作之間 降低,在發(fā)作過程中則升高在頭痛開始發(fā)作的時候血小板中的5-HT水平持續(xù)下降一促釋藥 如利血平可觸發(fā)偏頭痛。5-HT1B/1D受體有四大家族,分別命名為5-HT1、5-HT2、5-HT3和5-HT4, 其中5-HT1受體是腦循環(huán)中主要的5-HT受體。5-HT受體激動劑可能通過以下三種途徑對 偏頭痛起治療作用1)刺激血管5-HT1B受體使血管收縮。2)通過刺激三叉神經(jīng)的突觸前5-HT1D受體抑制硬膜的神經(jīng)原性炎癥反應(yīng)和血漿外滲。3)通過刺激腦干的5-HT1B/1D受體抑制三叉 神經(jīng)核的興奮。
舒馬曲坦作為第一代曲坦類藥物,是第一個應(yīng)用與臨床的選擇性5-HT1受體激動劑,由 Glaxo Wellcome公司開發(fā),于1991年上市,對偏頭痛療效優(yōu)異。作用機(jī)制被認(rèn)為可分為兩 部分一方面它能通過刺激腦血管壁上的接點后5HT1B受體而使己舒張的顱腦血管收縮,同時 它又能通過刺激三叉神經(jīng)末端突觸前5HT1D受體而抑制神經(jīng)膚釋放,后者可致血漿外滲并產(chǎn) 生神經(jīng)元炎癥,兩種方式似具有協(xié)同作用。
舒馬曲坦已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療偏頭痛,并且可以以各種劑型購得,例如皮下注射劑、口 服片劑和鼻腔噴霧劑,并以不同的標(biāo)示劑量(6-100mg)銷售。經(jīng)批準(zhǔn)的用于偏頭痛具有或 不具有先兆的急性治療的IMITREX皮下注射產(chǎn)品可以以4mg/0.5ml和6mg/0.5ml的濃度作 為與自動注射筆一起使用的單劑量預(yù)填充注射器以及作為用于Sc注射的6mg/0.5ml的單 劑量小瓶(IMITREX購得)。
一方面，舒馬曲坦由于脂溶性和水溶性均較低,且口服吸收不完全,因首過效應(yīng)等因素 影響生物利用度僅14％,這是制約其口服制劑臨床應(yīng)用及療效的關(guān)鍵因素,但至今為止沒有 成功開發(fā)出能有效提高舒馬曲坦生物利用度的口服制劑。另外一方面，現(xiàn)有技術(shù)以及實際 應(yīng)用過程中，可用于的皮下注射的舒馬曲坦產(chǎn)品具有中度至重度的副作用。為了降低副作 用的發(fā)生率并增加患者對舒馬曲坦療法的依從性,始終存在對更新的標(biāo)示劑量的舒馬曲坦 皮下注射產(chǎn)品的需求。
聚乙二醇分子中既有醚鏈，又有羥基，故具有獨(dú)特的溶解性能，生物相容性好，在醫(yī) 藥、材料和工程等領(lǐng)域具有很重要的應(yīng)用前景。而普通的直鏈PEG只有兩個末端修飾基團(tuán)， 與小分子藥物進(jìn)行連接時，故載量很有限，而多臂型的PEG具有超過2個可修飾的末端。多臂PEG鏈能夠與多個藥物相連，藥物的負(fù)載率大大提高，而目前為止還沒有關(guān)于多臂PEG化舒馬曲坦的相關(guān)技術(shù)以改善舒馬曲坦藥物存在的缺陷。
發(fā)明內(nèi)容
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