[發明專利]一種多臂型PEG化達沙替尼衍生物及其制備

在審

• 申請號: 201810673874.1
• 申請日: 2018-06-26
• 公開（公告）號: CN108939088A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: 張安林;成佳;鄧澤平
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K31/506;A61P35/00;C08G65/333
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本發明利用多臂PEG無毒、易于結合的特性，分別把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG與達沙替尼連接起來。多臂PEG負載的達沙替尼的前藥不僅具有良好的水溶性，最重要的特征在一條多臂PEG鏈能夠與多個達沙替尼殘基相連，藥物的負載率大大提高，并且它大大延長了藥物的半衰期，使其在血漿中的存在時間顯著增加，從而提高療效。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種多臂型PEG化達沙替尼衍生物及其制備及其 制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

臨床試驗研究表明，達沙替尼的療效超過使用高劑量伊馬替尼療效，且未發現其耐藥 性，但在使用過程中，仍存在發熱、胸膜積液、發熱性中性粒細胞減少、胃腸道出血、肺炎、達沙替尼，商品名為“撲瑞賽”，其可以阻斷多種致癌蛋白，并于2007年經過FDA的 批準用于既往治療失敗或不耐藥的CML的所有病期患者，同時還用于治療對其他療法耐藥 或不耐受的費城染色體陽性的ALL成人患者。達沙替尼的結構式如下：

臨床試驗研究表明，達沙替尼的療效超過使用高劑量伊馬替尼療效，且未發現其耐藥 性，但在使用過程中，仍存在發熱、胸膜積液、發熱性中性粒細胞減少、胃腸道出血、肺炎、血小板減少、呼吸困難、貧血、腹瀉和心臟衰竭等不良反應。此外，FDA還于2011年 10月公告了達沙替尼可能會增加肺動脈高壓的風險。

現有技術CN103965458A和WO2010120387,公開了聚乙二醇等對酪氨酸激酶抑制劑類替 尼類抗腫瘤藥物進行修飾,其缺點在于載藥量偏少,無效分子的比例較大,可能帶來代謝、 清除等方面的問題。

現有技術CN104225611A公開了多臂PEG通過酯鍵和酰胺鍵連接達沙替尼，其缺點是 無法將有效成分在病灶處大量釋放和蓄積，藥效不明顯。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供了一種多臂PEG化達沙替尼衍生物及其制備方法及其 在抗腫瘤藥物方面的應用的方案，針對癌細胞的周邊環境制定靶向響應機制，多臂PEG化 的達沙替尼進入癌細胞以及其它組織附近后，能夠及時釋放達沙替尼原藥并起到殺死癌細 胞，而在非癌細胞或者組織附近不釋放藥物降低毒副作用的效果。

本發明通過腙鍵將達沙替尼和多臂型PEG連接，首先，該腙鍵具有PH響應功能，在不同的PH條件下，具有不同的斷裂行為。在腫瘤組織的弱酸性條件下能夠快速的斷裂釋 放出原藥達沙替尼，而在正常血液的弱堿性環境下，能夠保持良好的穩定性，以保證達沙 替尼前藥在血液循環時不會因為化學鍵斷裂而造成突然釋藥，也就可以避免不必要的毒副作用。其次，該多臂型PEG具有超過2個可修飾的末端，能夠與多個藥物相連，降低藥物 毒性、水溶性好，且藥物的負載率大大提高，延長了藥物的半衰期，使其在血漿中的存在 時間顯著增加，從而提高療效。

一種多臂PEG化達沙替尼衍生物，其結構式為：

，其中，n為分支數，n為1-3的整數。m為多臂PEG中每一條臂上單體單元(-OCH2CH2-) 的平均個數，m為24-250的整數。

進一步的，所述多臂PEG化達沙替尼衍生物具有以下結構，即4Arm-PEGm-達沙替尼(IV) 結構式如下：

6Arm-PEGm-達沙替尼(IV)結構式如下：

8Arm-PEGm-達沙替尼(IV)結構式如下：

其中，m為多臂PEG中每一條臂上單體單元(-OCH2CH2-)的平均個數，m為24-250的整 數。

進一步的，其合成路線如圖1所示，