[發明專利]一種多臂型PEG化戈舍瑞林衍生物及其制備

在審

• 申請號: 201810673296.1
• 申請日: 2018-06-26
• 公開（公告）號: CN108912320A
• 公開（公告）日: 2018-11-30
• 發明（設計）人: 張安林;成佳;鄧澤平
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C08G65/333
• 分類號: C08G65/333;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一些列多臂PEG衍生化戈舍瑞林的合成方法，利用多臂PEG無毒、易于結合的特性，分別把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG與戈舍瑞林連接起來。多臂PEG負載的戈舍瑞林的前藥不僅具有良好的水溶性，最重要的特征在一條多臂PEG鏈能夠與多個戈舍瑞林殘基相連，藥物的負載率大大提高，并且它大大延長了藥物的半衰期，使其在血漿中的存在時間顯著增加，從而提高療效，另外，戈舍瑞林通過多臂PEG化，單位質量含有的戈舍瑞林含量明顯降低，降低了成本，而保證了藥效。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種多臂型PEG化戈舍瑞林衍生物及其制備方法及其在制備治療前列腺癌及絕經期乳腺癌，子宮內膜異位癥的應用。

背景技術

戈舍瑞林(goserelin)，又稱高瑞林、高舍瑞林、性瑞林、果絲瑞寧，ICI118，630等，是人工合成的十肽化合物，其化學結構如圖1所示，氨基酸序列為p Glul-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-D-Ser(But)6-Leu7-Arg8-Pro9-Aza Gly10-NH2，CAS注冊號：65807-02-5，分子量：1269.43。戈舍瑞林為白色粉末，溶于乙酸、水、0.1mol.L的鹽酸、氫氧化鈉水溶液、DMF和DMSO中。于1976年由ICI(Imperial Chemical Industries Limited)公司開發，其效力是人體分泌的GnRH的100倍，半衰期為7小時。戈舍瑞林緩釋劑于1996年批準上市，為英國阿斯利康公司產品，商品名為諾雷德(Zoladex)，在國內目前尚無仿制品。本品為白色或乳白色柱形，25℃保存，有效期三年，市場價約2500元/支，在腹部皮下注射3.6mg/支，每28 天一次。其適應癥主要有：

(1)前列腺癌：適用于可用激素治療的前列腺癌。

(2)乳腺癌：適用于可用激素治療的絕經前期及圍絕經期婦女的乳腺癌。

(3)子宮內膜異位癥：緩解癥狀包括減輕疼痛并減少子宮內膜損傷的大小和數目。

(4)使子宮內膜變薄：在刮宮術或內膜切除術之前，用諾雷德使子宮內膜變薄。

(5)子宮肌瘤：術前與補鐵藥伍用可使患有貧血的肌瘤病人的貧血狀況得到改善。

戈舍瑞林的不良反應服藥后耐受性良好，少數病人可見胃腸道反應，如惡心、腹脹、腹痛等，偶有頭痛、骨骼肌疼痛等，罕見皮疹及紅斑。

戈舍瑞林原料藥市場價格高昂：據北京百靈威化學技術有限公司查詢結果顯示，世界生產戈舍瑞林的廠家有五個，其價格從最低7.95萬元/克至最高437.7萬元/克而不等(見表1)。

表1：戈舍瑞林的生產廠家及報價

Table 1：The manufacturers and prices of Goserelin

戈舍瑞林昂貴的市場價格，勢必不能被大眾消費市場所接受，但是就目前的合成工藝以及成本而言，現有技術暫時無法通過降低戈舍瑞林成本來降低藥物的價格。

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由環氧乙烷與水或乙二醇逐步發生加成聚合而得到的一類分子量較低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇為無色、無臭有吸濕性的粘稠液體，分子中既有醚鏈，又有羥基，故具有獨特的溶解性能，生物相容性好，在醫藥、材料和工程等領域具有很重要的應用前景。而普通的直鏈PEG只有兩個末端修飾基團，與小分子藥物進行連接時，故載量很有限，而多臂型的PEG具有超過2個可修飾的末端。多臂PEG鏈能夠與多個藥物相連，藥物的負載率大大提高。

發明內容