[發明專利]N-噻唑基吡啶甲酰胺衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810670729.8
• 申請日: 2018-06-26
• 公開（公告）號: CN108864073B
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 胡艾希;閆忠忠;張蒙;葉姣
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61P31/16;A61K31/4439
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本發明涉及式Ⅰ所示N?噻唑基吡啶甲酰胺衍生物及其藥學上可接受的鹽，藥物組合物以及其在制備流感病毒神經氨酸酶抑制劑中的應用。R選自：甲基、乙基；R¹選自：氫、3?羥基、4?羥基、3,4?二羥基、3,5?二羥基、2?羥基?3?甲氧基、3?羥基?4?甲氧基、4?羥基?3?甲氧基；R²選自：H、3?甲基、4?甲基、5?甲基或6?甲基；或R²選自：H、2?甲基、4?甲基、5?甲基或6?甲基；或R²選自：H、2?甲基、3?甲基。

技術領域

本發明涉及一類新化合物、其制備方法與應用，具體是N-噻唑基吡啶甲酰胺衍生物、其制備方法及其在制備流感病毒神經氨酸酶抑制劑的應用。

背景技術

Mills等[Bioorg Med Chem Lett,2010,20(1):87-91]描述了4-甲基-5-乙酰基-2-苯甲酰氨基噻唑1的制備方法，收率97％。經4-甲基-5-乙酰基-2-苯甲酰氨基噻唑制備的化合物2具有良好的抗囊性纖維化活性。

Koch課題組[Bioorg Med Chem Lett,2006,16(3):663-667]描述了新型噻唑類化合物3的合成,該類化合物對HIV病毒有很好的抑制活性。

Ian A.Yule等[Eur J Med Chem,2014,86:31-38]基于結構設計、合成了一系列抗菌劑，其中含有N-噻唑基吡啶甲酰胺結構的化合物4對大腸桿菌腺苷三磷酸酶具有抑制活性(IC₅₀0.42μM)；在化合物4的基礎上優化得到具有更高活性化合物5(IC₅₀ 0.098μM)。

Qun-Li Luo等[Bioorg Med Chem Lett,2005,15(3):635–638]描述了一系列含有吡啶-2-羧基噻唑-2-胺結構的甲硫氨酰氨基肽酶I類抑制劑，其中化合物6對于大腸桿菌甲硫氨酰氨基肽酶和鼠傷寒沙門氏菌甲硫氨酰氨基肽酶均具有抑制活性，其IC₅₀分別為0.26μM和0.35μM。

世界專利[WO2013/082324A1,2012-11-29]描述了一系列噻唑酰胺類化合物的抗癌細胞增殖活性，發現具有N-噻唑基吡啶甲酰胺結構的化合物具有明顯優越的抗癌細胞增殖活性。其中，化合物7對Hela細胞、K562細胞、MDA-MB-468細胞以及MDA-MB-231細胞均具有突出的抗增殖活性；化合物8對Hela細胞的抗增殖活性最優，其IC₅₀值為8.3nM。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供一類N-噻唑基吡啶甲酰胺衍生物、其制備方法、藥物組合物和用途。

為解決本發明的技術問題，本發明提供如下技術方案：

本發明技術方案的第一方面是提供了一類如結構式Ⅰ所示N-噻唑基吡啶甲酰胺衍生物及其藥學上可接受的鹽：

式Ⅰ所示N-噻唑基吡啶甲酰胺衍生物選自式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示N-噻唑基吡啶甲酰胺衍生物：

其中，式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ中，R選自：甲基、乙基；R¹選自：氫、3-羥基、4-羥基、3,4-二羥基、3,5-二羥基、2-羥基-3-甲氧基、3-羥基-4-甲氧基、4-羥基-3-甲氧基；

Ⅱ式中，R²選自：H、3-甲基、4-甲基、5-甲基或6-甲基；

Ⅲ式中，R²選自：H、2-甲基、4-甲基、5-甲基或6-甲基；