[發(fā)明專利]一種巴瑞替尼的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810667443.4
• 申請(qǐng)日: 2018-06-25
• 公開（公告）號(hào): CN108586465B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐強(qiáng);吳四清;黃雙;李維思;唐景玉;楊健
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇中邦制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 萬(wàn)婧

本發(fā)明公開了一種巴瑞替尼的制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，該方法以4?氯吡咯并嘧啶為起始原料，先進(jìn)行氨基保護(hù)，后與水合肼及丙烯醛“一鍋法”取代、關(guān)環(huán)得到中間4。起始原料1，3?二溴丙酮和乙二醇縮合得到中間體5，中間體5與乙基磺酰胺縮合得到中間體6，中間體6與氰甲基磷酸二乙酯在強(qiáng)堿下反應(yīng)制備得到中間體7，中間體4和中間體7在催化劑作用發(fā)生加成反應(yīng)、脫保護(hù)得多目標(biāo)產(chǎn)物1。該工藝反應(yīng)條件溫和，中間體純化方法簡(jiǎn)單易行，總收率高達(dá)40～55％，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種選擇性JAK1和JAK2抑制劑巴瑞替尼的制備方法。

技術(shù)背景

巴瑞替尼(Baricitinib)，化學(xué)名為1-(乙基磺?；?-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮雜環(huán)丁烷乙腈，是美國(guó)禮來(lái)制藥公司與Incyte制藥公司合作開發(fā)的選擇性口服JAK1/JAK2抑制藥，能抑制IL-6和IL-23等多種炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，本品可用于中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。在一項(xiàng)有1300多名患者參與的研究中，禮來(lái)公司和Incyte公司每日服用的巴瑞替尼(Baricitinib)相比安慰劑，12周后使RA癥狀顯著改善，滿足主要終點(diǎn)要求。對(duì)于RA兩種常見的臨床指標(biāo)，該藥也被證明優(yōu)于阿達(dá)木單抗(Humira)，達(dá)到了該研究的次要目標(biāo)，近期臨床研究結(jié)果表明療效顯著。目前在包括中國(guó)、美國(guó)等多個(gè)國(guó)家進(jìn)行3期臨床研究，使得巴瑞替尼(Baricitinib)成為首個(gè)勝過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的注射療法(包括Humira和Enbrel)的口服治療藥。結(jié)構(gòu)式如下：

目前制備巴瑞替尼的技術(shù)較少，主要包括專利CN105294699和PCT專利WO2009114512(相應(yīng)的中國(guó)專利CN102026999A或CN102026999B)。

CN105294699中制備巴瑞替尼的方法如下：

該方法以4-吡唑硼酸頻哪醇酯和3-(氰基亞甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯為起始原料，經(jīng)邁克爾加成反應(yīng)制得化合物9，化合物9再與起始原料化合物10經(jīng)催化偶聯(lián)反應(yīng)制得中間體11；中間體11經(jīng)脫兩分子甲酸叔丁酯制得中間體12；中間體12與乙基磺酰氯在有機(jī)溶劑中經(jīng)磺酰胺化反應(yīng)制得終產(chǎn)物巴瑞替尼(化合物1)。該路線起始原料化合物7和化合物8難以購(gòu)買，且該發(fā)明中最后一步因?yàn)楹袃蓚€(gè)活性較好的氨基，與乙基磺酰氯反應(yīng)時(shí)極易發(fā)生雙取代或者乙基磺酰氯易與吡咯環(huán)上的氨基反應(yīng)，因而就該步而言，副產(chǎn)物多。此外，反應(yīng)中用到貴金屬鈀，總成本相對(duì)較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

PCT專利WO2009114512(相應(yīng)的中國(guó)專利CN102026999A或CN102026999B)中制備巴瑞替尼的方法如下：

該路線以4-氯吡咯并嘧啶為原料，先用2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)保護(hù)得到SEM保護(hù)4-氯吡咯并嘧啶，后與硼酸酯化合物17經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備得到化合物18，化合物18再經(jīng)鹽酸水溶液脫1-乙氧基乙基保護(hù)制備得到吡唑化合物19，制備所得的化合物6與化合物19在DBU催化下經(jīng)邁克爾加成反應(yīng)制備得到化合物20，化合物20最后經(jīng)LIBF₄和NH₄OH兩步脫保護(hù)得到最終產(chǎn)物巴瑞替尼。該反應(yīng)路線過(guò)長(zhǎng)，總收率低，操作繁瑣，且反應(yīng)中兩次用到鈀，成品相對(duì)較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)上述不足之處，提供了一種一種巴瑞替尼的制備方法，該方法原材料易得，易于操作，成品較低的制備方法。