[發(fā)明專利]一種巴瑞替尼的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810667443.4 | 申請日： | 2018-06-25 |
| 公開（公告）號： | CN108586465B | 公開（公告）日： | 2020-06-02 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 徐強(qiáng);吳四清;黃雙;李維思;唐景玉;楊健 | 申請（專利權(quán)）人： | 江蘇中邦制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 南京知識律師事務(wù)所 32207 | 代理人： | 萬婧 |
| 地址： | 210000 江蘇省*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 巴瑞替尼 制備 方法 | ||
1.一種巴瑞替尼的制備方法，其特征在于：
反應(yīng)步驟為：
(1)以4-氯吡咯并嘧啶為原料，與氨基保護(hù)化合物R進(jìn)行氨基保護(hù)后得到中間態(tài)化合物3，后在氧氣下和有機(jī)溶劑中與水合肼及丙烯醛經(jīng)“一鍋法”取代、環(huán)合、重結(jié)晶得到化合物4；
其中，所述的氨基保護(hù)化合物R為二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)，芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)，芐基羰基(Cbz-Cl)；對甲苯磺酰氯(TS-Cl)，三氟乙酰氯(Tfa-Cl)；氯代三苯甲烷(Trt-Cl)，對甲氧基芐溴(PMB-Br)或?qū)籽趸S氯(PMB-Cl)；
R’為R對應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)，為叔丁氧羰基(Boc)，笏甲氧羰基(Fomc)，芐基羰基(Cbz)，對甲苯磺酰基(TS)，三氟乙酰基(Tfa)，三苯甲烷基(Trt)，對甲氧基芐基(PMB)；
(2)以1,3-二溴丙酮和乙二醇為原料，在強(qiáng)酸催化下縮合得到羰基保護(hù)物化合物5；
(3)將步驟(2)所得化合物5與乙基磺酰胺在堿作用下，加熱發(fā)生環(huán)合，得到化合物6；
(4)原料氰甲基磷酸二乙酯與步驟(3)中化合物6在強(qiáng)堿下消去得到化合物7；
(5)將步驟(1)所得化合物4與步驟(4)所得化合物7在有機(jī)溶劑中于催化劑作用下發(fā)生加成、脫氨基保護(hù)基得到巴瑞替尼。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴瑞替尼的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃，甲苯，二甲苯，鄰二氯苯中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴瑞替尼的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的4-氯吡咯并嘧啶，水合肼，丙烯醛的摩爾比為1：1：1或1：4：4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴瑞替尼的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的重結(jié)晶溶劑為甲基叔丁基醚/正己烷、甲基叔丁醚/正庚烷、乙醚/正己烷或乙醚/正庚烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴瑞替尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的強(qiáng)酸催化劑為對甲苯磺酸，硫酸中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴瑞替尼的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述的堿為碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫中的一種；反應(yīng)溫度為50～80℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的巴瑞替尼的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述的堿為碳酸銫，反應(yīng)溫度為65℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴瑞替尼的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述的強(qiáng)堿為氫化鈉，氫化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉中的一種；反應(yīng)溫度為10～40℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴瑞替尼的制備方法，其特征在于，步驟(5)中所述的催化劑為DBU，TBAB，TEBA中的一種；反應(yīng)溫度為40～70℃。
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