[發明專利]一種可選擇性抑制胃癌細胞的吲哚酰胺類化合物

有效

• 申請號: 201810660487.4
• 申請日: 2018-06-25
• 公開（公告）號: CN108530337B
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發明（設計）人: 唐國濤;熊潤德;鄧湘萍;賀冬秀;雷小勇
• 申請（專利權）人: 南華大學
• 主分類號: C07D209/14
• 分類號: C07D209/14;A61K31/4045;A61P35/00
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1.一種通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有如下結構：

其中：R各自獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基；

n選自1、2、3或4。

2.如權利要求1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，R各自獨立地選自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基；n選自1或2。

3.如權利要求1或2所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，R各自獨立地選自甲基、氯、溴；n為1。

4.如權利要求1所述的式I化合物，其選自如下化合物：

5.一種制備如權利要求1所述的式I化合物的方法，其反應路線如下：

其中，R和n的定義如權利要求1所述；

具體反應步驟如下：

步驟一：在反應容器中加入苯胺和鹽酸，將亞硝酸鈉溶液滴加到溶液中。反應1小時抽濾，濾液滴加至亞硫酸鈉溶液中，80℃反應2小時，再滴加濃鹽酸，95℃反應2小時后置于常溫過夜，析出苯肼鹽酸鹽固體；

步驟二：在反應容器中依次加入苯肼鹽酸鹽，4-氯-1-羥基-丁烷磺酸鈉，乙醇，水，再調節溶液PH至6-7，75℃反應6小時；減壓蒸餾除去乙醇及部分水，剩余溶液先用二氯甲烷洗滌，再調節PH至8-10，再用氯仿洗滌，置于4℃冰箱冷卻過夜，析出色胺鹽酸鹽固體；

步驟三：在反應容器中依次加入水楊酸衍生物，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑，丙酮，常溫攪拌2小時；再加入步驟二所得色胺鹽酸鹽，無水碳酸鉀，常溫攪拌至反應完全；柱色譜純化，得式I所示化合物。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于：

步驟一的苯胺、亞硝酸鈉和亞硫酸鈉的摩爾比為1:1-1.5:2-4.5；

步驟二的苯肼鹽酸鹽和4-氯-1-羥基-丁烷磺酸鈉的摩爾比為1:1-1.5；

步驟三的水楊酸衍生物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑和色胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1-2:1-2:0.5-1.5。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：

步驟一的苯胺、亞硝酸鈉和亞硫酸鈉的摩爾比為1:1.05:3；

步驟二的苯肼鹽酸鹽和4-氯-1-羥基-丁烷磺酸鈉的摩爾比為1:1-1.2；

步驟三的水楊酸衍生物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑和色胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1-1.5:1-1.5:0.8-1.2。

8.一種藥物組合物，其包含權利要求1-4中任一項式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、賦形劑。

9.權利要求1-4中任一項所述化合物或權利要求8所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，其特征在于所述藥物用于治療胃癌。

10.如權利要求9所述用途，其特征在于，所述藥物可選擇性抑制胃癌MGC-803細胞株。