[發明專利]阿法替尼異構體雜質的合成方法在審

申請號：	201810658505.5	申請日：	2018-06-22
公開（公告）號：	CN108467387A	公開（公告）日：	2018-08-31
發明（設計）人：	李蘇楊;徐勤霞;成清明	申請（專利權）人：	蘇州市貝克生物科技有限公司
主分類號：	C07D405/12	分類號：	C07D405/12
代理公司：	蘇州翔遠專利代理事務所(普通合伙) 32251	代理人：	王華
地址：	215000 江***	國省代碼：	江蘇;32
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摘要：
搜索關鍵詞：	式( 1 ) 式( 2 ) 制備液相分離異構體雜質合成烷基后處理有機溶劑次磷惡唑順式異構酰氯
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【說明書】：

本發明公開了一種阿法替尼異構體雜質的合成方法，即式(2)的化合物和式(3)的化合物在BOP?Cl的作用下在有機溶劑中發生反應，其中BOP?Cl為雙(2?氧代?3?惡唑烷基)次磷酰氯，反應完成后，經過后處理，制備液相分離得式(1)化合物的純品，本法簡便易行，一步即可得到順式異構雜質，經過制備液相分離后得到的式(1)的化合物能夠滿足實驗室的需求。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，尤其涉及有機藥物合成領域，具體涉及阿法替尼異構體雜質的合成方法。

背景技術

阿法替尼(afatinib)是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮生長因子受體2(HER2)酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑，是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，是首個不可逆ErbB家族阻滯劑，可作用于包括EGFR在內的整個ErbB家族。與第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼會不可逆地與EGFR結合，從而達到關閉癌細胞信號通路、抑制腫瘤生長的目的。

阿法替尼的原研公司勃林格殷格翰公司開發出的工藝路線見下式：

工藝簡單描述大致如下：式(4)的化合物和式(5)的化合物發生反應生成式(6)的化合物，式(6)的化合物和式(7)的反應生成式(8)的化合物。

這個工藝中式(6)的化合物和式(7)的反應過程中會不可避免地帶來順式雙鍵的異構雜質，但是若僅從這個反應中分離出順式異構體，困難相當大，即是采用制備液相分離，成本也非常高。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供了一種式(I)的化合物的合成方法。式(1) 的化合物是阿法替尼的一個重要異構體雜質。

一種阿法替尼異構體雜質的合成方法，即式(2)的化合物和式(3)的化合物在BOP-Cl的作用下在有機溶劑中發生反應生成式(1)的化合物，其中 BOP-Cl為雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯，反應路線如下所示：

進一步地，有機溶劑為二甲基甲酰胺、二甲亞砜或甲基吡咯烷酮。

優選地，有機溶劑為甲基吡咯烷酮。

進一步地，式(3)的化合物與BOP-Cl在有機溶劑中反應1-2小時，得溶液A。

優選地，式(3)的化合物與BOP-Cl在有機溶劑中反應2小時，得溶液A。

進一步地，式(3)的化合物與BOP-Cl在有機溶劑中反應的溫度為40℃-45℃

進一步地，向溶液A中加入式(2)的化合物，繼續反應24-48小時。