[發明專利]合成(E)-2-亞芐基-1,2,3,5-四氫苯并[e][1,4]氧氮雜卓的方法

有效

• 申請號: 201810655348.2
• 申請日: 2018-06-23
• 公開（公告）號: CN108774192B
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發明（設計）人: 徐小波;高峰;薛峰;李瑞芳
• 申請（專利權）人: 山東三牧新材料科技有限公司
• 主分類號: C07D267/14
• 分類號: C07D267/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種多步合成(E)?2?亞芐基?1,2,3,5?四氫苯并[e][1,4]氧氮雜卓的方法，屬于有機合成技術領域。采用鄰硝基芐醇和炔丙基溴或丙炔醇成醚得到1?硝基?2?(丙炔基氧基甲基)?苯，接著采用鐵粉/醋酸或NiCl2(dppp)/四羥基二硼/有機堿還原得到2?(丙炔基氧基甲基)?苯胺，隨后與碘苯發生Sonogashira偶聯得到2?[(3?苯基?2?炔氧基)甲基]?苯胺，接著對氨基進行苯甲酰基保護后，經過溴化亞銅/碳酸銫關環，隨后堿性條件脫保護得到(E)?2?亞芐基?1,2,3,5?四氫苯并[e][1,4]氧氮雜卓。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種多步合成(E)-2-亞芐基-1,2,3,5-四氫苯并[e][1,4]氧氮雜卓和2-芐基-1,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮雜卓的方法。

背景技術

含1,4-苯并惡嗪衍生物的有機化合物近年來在化學和醫學研究中引起了廣泛的關注，這可能是由于其藥理作用的多樣性，特別是含N/O雜環化合物，并且它的一些衍生物顯示了廣泛的生物活性如抗癌、抗結核、抗高血壓、抗風濕、5-羥色胺-3(5-HT3)受體拮抗劑、神經保護性抗氧化劑等。

因此，1,4-苯并惡嗪在藥物發現過程中是一種高特效的骨架，用于開發潛在的抗結核藥物。考慮到其藥用價值，在過去的幾十年中已經報道了3,4-二氫-1,4-苯并氧氮雜卓的幾種合成策略及方法。然而，這些方法對分子多樣性的產生有一定的局限性。盡管有許多報道關于2H-1,4-苯并氧氮雜卓的合成，但很少有立體選擇性合成(E)-2-亞芐基-1,2,3,5-四氫苯并[e][1,4]氧氮雜卓和2-芐基-1,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮雜卓的方法。

發明內容

本發明提供一種操作簡便穩定、收率較高、環境友好、路線相對合理的合成(E)-2-亞芐基-1,2,3,5-四氫苯并[e][1,4]氧氮雜卓及2-芐基-1,5-二氫苯并[e][1,4]氧氮雜卓的方法。

本發明提供的制備方法，從鄰硝基芐醇出發，經過五步或六步完成。

路線一、五步反應，其反應方程式如下：

本發明的技術方案的實現，其特征在于，包括步驟如下:

第一步：2-(丙炔基氧基甲基)硝基苯(4)的合成

方法一、將鄰硝基芐醇3、炔丙基溴成醚反應得到2-(丙炔基氧基甲基)硝基苯。其中所用試劑為氫化鈉或甲基格氏試劑，選用的溶劑為四氫呋喃，其中反應溫度選自-20℃至25℃。

該方法中采用氫化鈉方法，加入1-2當量，在常見反應溶劑THF、DMSO、DMF中，反應收率20-30％。采用甲基格氏試劑時，在-20℃至0℃反應，收率提高至65-70％。

然而，采用鄰硝基芐醇3、1-1.2當量碳酸鉀和1-1.2當量炔丙基溴在丙酮中回流反應時，無產物生成。

方法二、將鄰硝基芐醇3、丙炔醇、三苯基磷和偶氮二甲酸酯無水無氧條件下成醚得到2-(丙炔基氧基甲基)硝基苯。選用的溶劑為二氯甲烷或甲苯，其中反應溫度選自20℃至25℃。本方法反應條件較溫和，分離收率在90％以上。

進一步地，在上述技術方案中，第一步反應中，鄰硝基苯甲醇3與炔丙基溴摩爾比例為1:1.5-1.6；所述鄰硝基苯甲醇3與炔丙醇摩爾比例為1:1.2-1.3。

進一步地，在上述技術方案中，第一步反應中，鄰硝基苯甲醇3與炔丙基溴成醚用到1-2當量甲基格氏試劑。優選當量為加入原料3當量1.2-1.5倍。

進一步地，在上述技術方案中，第一步反應中，鄰硝基苯甲醇、三苯基磷與偶氮二甲酸酯摩爾比選自1:1-2:1-2。同時三苯基磷與偶氮二甲酸酯兩者為等摩爾比。