[發明專利]一種福莫特羅關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201810653697.0
• 申請日: 2018-06-22
• 公開（公告）號: CN110627673B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 李勇剛;李函璞;馬西來;池王胄;王卓
• 申請（專利權）人: 上海天慈中商藥業有限公司
• 主分類號: C07C231/02
• 分類號: C07C231/02;C07C233/25
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;徐迅

本發明提供了一種如式I所示福莫特羅關鍵中間體(R)?N?(2?(芐氧基)?5?(2?溴?1?羥基乙基)苯基)甲酰胺的制備方法。利用1?(4?(芐氧基)?3?硝基苯基)?2?溴乙酮(II)為原料，以(3aS?順)?(?)?3,3a,8,8a?四氫?2H?茚并[1,2?d]噁唑?2?異丙基硼烷(IV)為催化劑，經過不對稱還原,得到高對映選擇性的手性醇中間體(R)?1?(4?(芐氧基)?3?硝基苯基)?2?溴乙醇(III)，然后再經過硝基還原，甲?；诲伔ǚ磻玫侥繕水a物式I化合物。該方法與傳統拆分方法相比，具有手性純度高，生產周期短、操作簡單、條件溫和、后處理方便、收率高的優點，適宜工業化大生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及一種如式I所示福莫特羅關鍵中間體的制備方法。

背景技術

(R)-N-(2-(芐氧基)-5-(2-溴-1-羥基乙基)苯基)甲酰胺具有式(I)的結構：

以下都稱做式(I)化合物。式(I)化合物為合成富馬酸福莫特羅(Formoterolfumarate)的關鍵中間體。

富馬酸福莫特羅是β2擬交感神經藥，具有所有擬交感神經藥的典型基本結構，為腎上腺素衍生物。其通過與氣道內的β2腎上腺素受體結合，興奮β2受體使氣管平滑肌松弛，達到擴張氣管的作用，從而解除喘息等癥狀。福莫特羅是由日本Astellas公司研制開發的一種用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物，是目前市場上治療此類疾病常用的藥物之一。

目前已知的式(I)化合物的制備關鍵點在于手性醇中間體的合成，如何高收率高選擇性的得到目標產物是評價一條合成工藝的重點，目前合成手性醇中間體的方法主要有以下三類：

方法一：以消旋體為原料通過手性柱制備分離得到單一構型的目標產物。這種方法本身成本高昂，且無法大規模生產，同時還有一半無效的對映異構體產生，因而僅適用于研發初期使用，不適應工業化大生產。

方法二：同樣以消旋體為原料，采用動力學拆分的方法得到單一構型的目標產物。(Tetrahedron：Asymmetry，2000，11，2705-2717)該方法與方法一類似，雖然的成本有所降低，但是生產工藝更為復雜，同樣已存在一半無效的對映異構體產生，不符合原子經濟性。

方法三：利用手性催化，不對稱還原α-溴代酮得到目標產物(Org.ProcessRes.Dev.1998，2，96-99；。該方法可以選擇性的還原得到產物，相較于前兩種方法，避免了大量無效對映異構體的產生，生產成本有所降低，且可以進行工業化生產。但根據文獻報道：該方法還原得到的手性醇中間體手性純度只有97％左右，即使經過硝基還原、甲?；磻熬萍兓彩中约兌纫仓挥?9％左右，相較于目前制藥行業普遍要求，該方法不能滿足目前的新標準。

綜上所述，本領域迫切需要開發一種具有高手性純度并滿足制藥行業要求的莫特羅關鍵中間體的制備方法，且該方法原子經濟性高工藝簡單。

發明內容

本發明提供了一種高效高選擇性的福莫特羅中間體(R)-N-(2-(芐氧基)-5-(2-溴-1-羥基乙基)苯基)甲酰胺制備方法。

在本發明的第一方面，提供了一種如式I所示福莫特羅關鍵中間體(即(R)-N-(2-(芐氧基)-5-(2-溴-1-羥基乙基)苯基)甲酰胺)的制備方法，所述方法包括步驟：

(1)在第一有機溶劑中，在式IV化合物(即(3aS-順)-(-)-3,3a,8,8a-四氫-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-異丙基硼烷)及硼烷二甲硫醚(BH₃Me₂S)的存在下，式II化合物(即1-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮)發生羰基還原反應，得到式III化合物(即(R)-1-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇)；