[發明專利]一種福莫特羅關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201810653697.0
• 申請日: 2018-06-22
• 公開（公告）號: CN110627673B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 李勇剛;李函璞;馬西來;池王胄;王卓
• 申請（專利權）人: 上海天慈中商藥業有限公司
• 主分類號: C07C231/02
• 分類號: C07C231/02;C07C233/25
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;徐迅

1.一種如式I所示福莫特羅關鍵中間體的制備方法，其特征在于，包括步驟：

(1)在第一有機溶劑中，在式IV化合物及硼烷二甲硫醚的存在下，式II化合物發生羰基還原反應，得到式III化合物；

步驟(1)中，

式II化合物與式IV化合物的用量比kg：kg為1:0.01～1:0.5；

式II化合物與硼烷二甲硫醚與的用量比kg：L為1:0.1-1:0.5；

所述羰基還原反應的反應溫度為-10～30℃；和

所述羰基還原反應的反應時間為0.1～2h；

(2)在第二有機溶劑中，式III化合物依次經過硝基還原反應及甲酰化反應，得到式I化合物。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)為：將式II化合物溶于第一有機溶劑中，加入式IV化合物，加入硼烷二甲硫醚，在所述的反應溫度下進行羰基還原反應，經第一后處理步驟處理，得到式III化合物；其中，所述的第一后處理步驟用于分離式III化合物。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，步驟(1)中，式II化合物與式IV化合物與的用量比kg：kg為1:0.02～1:0.2；和/或，式II化合物與硼烷二甲硫醚與的用量比kg：L為1:0.2-1:0.4。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述羰基還原反應的反應溫度為-5～25℃，和/或所述羰基還原反應的反應時間為0.5～1h。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第一有機溶劑選自下組：四氫呋喃、甲苯或其組合；和/或

第二有機溶劑選自下組：四氫呋喃、甲苯或其組合。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)包括步驟：

(2.1)在第二有機溶劑中，在硝基還原催化劑存在下，在氫氣氛圍下，式III化合物經過硝基還原反應，得到含硝基被還原的化合物的混合體系；

步驟(2.1)中，

所述硝基還原催化劑選自下組：二氧化鉑、鉑碳或其組合；

所述硝基還原催化劑與式III化合物的用量比g：kg為1:0.01～1:1；

反應氫氣壓力為0.1～2MPa；

反應溫度為0～50℃；和

反應時間為3～12h；

(2.2)向所述含硝基被還原的化合物的混合體系中加入甲酸及乙酸酐，進行甲酰化反應，得到式I化合物

步驟(2.2)中，

式III化合物與乙酸酐的用量比kg：kg為1:0.2～1:1；和/或

式III化合物與甲酸的用量比kg：kg為1:0.2～1:1；

所述甲酰化反應的反應溫度為0～50℃；和

反應時間為0.5～2h。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(2.1)中，所述硝基還原催化劑與式III化合物的用量比g：kg為1:0.025～1:0.2。

8.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(2.1)中，所述硝基還原反應的

反應溫度為15～50℃。

9.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(2.2)中，式III化合物與乙酸酐的用量比kg：kg為1:0.2～1:0.6；和/或

式III化合物與甲酸的用量比kg：kg為1:0.2～1:0.6。

10.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(2.2)中，所述甲酰化反應的反應溫度為5～30℃。