[發明專利]一種白藜蘆醇的制備方法

在審

• 申請號: 201810632852.0
• 申請日: 2018-06-09
• 公開（公告）號: CN110577464A
• 公開（公告）日: 2019-12-17
• 發明（設計）人: 翟逸;趙秀敏;郭寶柱;劉孟剛;吳永坤;尹訓君;劉欽松
• 申請（專利權）人: 山東博奧克生物科技有限公司
• 主分類號: C07C39/215
• 分類號: C07C39/215;C07C37/00;C07C41/30;C07C43/215;C07C41/22;C07C43/225;C07F9/40
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本發明屬于藥物關鍵中間體制備技術領域，尤其是一種白藜蘆醇的制備方法。所述白藜蘆醇的合成制備方法，包括以下步驟：a.以3，5?二甲氧基苯甲醇和三溴化磷為原料，合成3，5?二甲氧基芐溴(化合物A)；b.以化合物A、亞磷酸三乙酯和四丁基溴化銨為原料，合成得到3，5?二甲氧基芐基磷酸二乙酯(化合物B)；c.以化合物B、二甲基二酰胺、氫化鈉和茴香醛為原料，反應合成得到(E)3，4′，5?三甲氧基二苯乙烯(化合物C)；d.以化合物C和吡啶鹽酸鹽為原料，反應合成得到3，4，5?三羥基?1，2?二苯乙烯，即白藜蘆醇。本發明中原料廉價易得、反應條件較溫和、操作簡便、具有得率高、成本低廉的特點，有利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物關鍵中間體制備技術領域，具體涉及一種抗癌、抗突變、抗氧化、抗自由基、預防心腦血管疾病，抗菌抗炎及調節免疫系統的藥物中間體白藜蘆醇的制備方法。

背景技術

白藜蘆醇是一種天然的抗氧化劑，可降低血液粘稠度，抑制血小板凝結和血管舒張，保持血液暢通，可預防癌癥的發生及發展，具有抗動脈粥樣硬化和冠心病，缺血性心臟病，高血脂的防治作用。抑制腫瘤的作用還具有雌激素樣作用，可用于治療乳腺癌等疾病。

白藜蘆醇是具有良好應用前景的高附加值天然產物，具有防癌抗癌、降血脂、抗血小板聚集、激活Sirtuins抗衰老酶、抗氧化、抗自由基、抗過敏、抗菌消炎、抗骨質疏松、護膚增白等多種有益的生理活性。近年來，包括《Science》和《Nature》在內的世界著名科學期刊出現了關于白藜蘆醇生物活性的系列研究報道和評述性文章，指出白藜蘆醇可以通過激活Sirtuins 酶，穩定DNA重復序列，從而提高細胞存活率，延長生物體壽命。白藜蘆醇還能有效對抗中樞神經缺血損傷，保護缺血區神經元，減少梗死范圍，降低缺血再灌注所造成的遲發性神經細胞凋亡，改善腦缺血引發的肢體運動功能障礙等。白藜蘆醇的有關重要生物活性及應用價值已受到醫學界、產業界、新聞界及普通百姓的廣泛關注，由其引領的新的藥物研究類別諸如蛋白去乙酰酶活化劑STACS、癌癥的化學預防劑、神經保護劑已成為當今科學研究的熱電和前沿領域。

白藜蘆醇主要依賴于植物中提取，但由于其含量極低，制約了其產業化規模和在醫藥、功能食品方面的應用。同時，對資源的掠奪性和破壞性開采對生態環境也是極其有害的。因此白藜蘆醇的人工合成早已引起各國研究人員的關注。

目前白藜蘆醇的化學合成一般主要經過二苯乙烯骨架的形成、順反異構化和去保護基3步，其中關鍵在于二苯乙烯骨架的形成。目前研究較多的化學合成法共有4類經典方法。

1.Perkin反應

Perkin反應是芳香醛與酸酐在同酸酐相應酸的羧酸鈉鹽、鉀鹽的存在下進行縮合反應，生成β-芳丙烯酸類化合物的反應。1941年，Spath等首次以3，5-二甲氧基苯甲醛和對甲氧基苯乙酸鈉經過Perkin縮合得到了反式-3，4，5-三甲氧基二苯乙烯，但由于脫羧后無法得到結晶而不能與天然提取相比。但是Spath并沒有放棄，他們將產物脫羧后置于甲醇和鹽酸的混合液中，48h后得到了純凈的反式結晶體。2003年，Solladie對Spath的方法進行了改進，以 3，5-二異丙氧基苯甲醛和對異丙氧基苯乙酸為原料合成，得到了單一順式構型的產品，再經異構化、脫除保護基得到反式結構的白藜蘆醇，其總收率高達55.2％。

2.Wittig和Wittig-Horner反應

Wittig反應是通過Wittig試劑(磷葉立德)與醛、酮的羰基發生親核加成反應，形成新的烯烴和氧化膦，是有機合成中常用的一種雙鍵形成的反應。Reimann首次以3，5-二(三甲基硅氧基)苯甲酸甲酯為原料，經過Wittig反應制的白藜蘆醇。