[發(fā)明專利]膽酸衍生物及其制備方法和用途在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201810631937.7 | 申請(qǐng)日： | 2018-06-19 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN109134572A | 公開(kāi)（公告）日： | 2019-01-04 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 徐華強(qiáng);李佳;施晶晶;臧奕;孫丹丹;茹弘博;趙關(guān)關(guān);高立信 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所 |
| 主分類號(hào)： | C07J5/00 | 分類號(hào)： | C07J5/00;C07J9/00;C07J41/00;C07J43/00;A61K31/573;A61K31/575;A61K31/58;A61K31/56;A61P3/00;A61P3/06;A61P1/16;A61P3/10 |
| 代理公司： | 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266 | 代理人： | 馬莉華;徐迅 |
| 地址： | 201203 上海*** | 國(guó)省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 膽酸衍生物 制備 激動(dòng)活性 合成 | ||
本發(fā)明公開(kāi)了一種膽酸衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明的膽酸衍生物結(jié)構(gòu)如式I所示，其中，各取代基的定義如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所述。本發(fā)明的膽酸衍生物具有FXR激動(dòng)活性高、合成簡(jiǎn)單、原料易得等優(yōu)點(diǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一類作為FXR激動(dòng)劑的膽酸衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)
法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)是核受體超家族的一員。主要在肝臟和小腸中高表達(dá)。在體內(nèi)被鵝去氧膽酸，膽汁酸等FXR天然配體激活后，可移至細(xì)胞核，與視黃醛X受體(retinoid X receptor,RXR)結(jié)合形成異源二聚體，在多種共激活因子的共同作用下與DNA上的FXR反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。FXR廣泛地參與到膽汁酸、糖、脂代謝、炎癥、肝臟纖維化等過(guò)程的調(diào)控。FXR被激動(dòng)后可間接抑制CYP7A1的基因表達(dá)，從而抑制膽酸合成，以治療原發(fā)性膽汁性肝硬化、抑制肝臟纖維化進(jìn)程、非酒精性脂肪肝、糖尿病、高血脂癥等。
隨著社會(huì)發(fā)展，代謝類疾病發(fā)病率越來(lái)越高，糖脂代謝導(dǎo)致的眾多疾病成為危害健康的高發(fā)病。目前FXR激動(dòng)劑作為新藥上市數(shù)量較少，最近OCA作為FXR激動(dòng)劑已被FDA批準(zhǔn)上市治療原發(fā)性膽汁性肝硬化，同時(shí)非酒精性脂肪肝的適應(yīng)癥也在進(jìn)行臨床研究。但是臨床中接受OCA治療患者會(huì)出現(xiàn)血清膽固醇升高、胰島素抵抗等不良癥狀。
本領(lǐng)域尚需對(duì)FXR激動(dòng)劑進(jìn)行進(jìn)一步研究。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種膽酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法和用途。
本發(fā)明的第一方面，提供一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
式中，A環(huán)為5-10元芳環(huán)或5-10元雜芳環(huán)；
n為1、2、3或4；
m為0、1或2；
各個(gè)R1相同或不同，且各自獨(dú)立地為氫、羥基、巰基、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、-COOR’或-SO3R’；
R2和R3相同或不同，且各自獨(dú)立地為H、-COR’、C1-C6烷基、-COOR’；
各R’獨(dú)立為氫或C1-C6烷基；
為單鍵或者雙鍵；
X為CH2、NH、O、S或CH。
在另一優(yōu)選例中，所述藥學(xué)上可接受的鹽是指與磷酸、硫酸、鹽酸等無(wú)機(jī)酸，或醋酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸等有機(jī)酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的鹽，或與無(wú)機(jī)堿形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鋁鹽和銨鹽。
在另一優(yōu)選例中，A環(huán)為苯環(huán)、奈環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡唑環(huán)、吡嗪、或吡喃環(huán)。
在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物具有以下一個(gè)或多個(gè)特征：
(1)各個(gè)R1各自獨(dú)立地為氫、氫、氟、氯、羥基、巰基、氰基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-SO3H或-SO3CH3；
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