[發明專利]膽酸衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201810631937.7
• 申請日: 2018-06-19
• 公開（公告）號: CN109134572A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 徐華強;李佳;施晶晶;臧奕;孫丹丹;茹弘博;趙關關;高立信
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;C07J9/00;C07J41/00;C07J43/00;A61K31/573;A61K31/575;A61K31/58;A61K31/56;A61P3/00;A61P3/06;A61P1/16;A61P3/10
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;徐迅

1.一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽：

式中，A環為5-10元芳環或5-10元雜芳環；

n為1、2、3或4；

m為0、1或2；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地為氫、羥基、巰基、氰基、鹵素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵代烷基、-COOR’或-SO₃R’；

R²和R³相同或不同，且各自獨立地為H、-COR’、C₁-C₆烷基、-COOR’；

各R’獨立為氫或C₁-C₆烷基；

為單鍵或者雙鍵；

X為CH₂、NH、O、S或CH。

2.如權利要求1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，A環為苯環、奈環、吡啶環、嘧啶環、吡咯環、噻吩環、呋喃環、吡唑環、吡嗪、或吡喃環。

3.如權利要求1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述式I化合物具有以下一個或多個特征：

(1)各個R¹各自獨立地為氫、氫、氟、氯、羥基、巰基、氰基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、-COOH、-COOCH₃、-COOCH₂CH₃、-SO₃H或-SO₃CH₃；

(2)R²和R³相同或不同，且各自獨立地為H或-COR’；

(3)各R’獨立為氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基或異丁基。

4.如權利要求1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽選自下組：

5.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含權利要求1-4任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽；和

藥學上可接受的載體。

6.如權利要求1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述制備方法包含以下步驟：

其中

a)以奧貝膽酸(OCA)為起始原料，羥基酯化后得到通式2所示的化合物；

b)通式2所示的化合物在醋酸碘苯或者醋酸鈀條件下脫羧生成通式3所示的化合物；

c)通式3所示的化合物經氧化獲得通式4所示的化合物；

d)通式4所示的化合物與胺發生還原胺化反應生成通式5所示的式I化合物，

任選地，e)通式5所示的式I化合物為通式6所示的式I化合物；

其中，n、m、R¹和A環的定義與權利要求1中的定義相同；

R²和R³相同或不同，且各自獨立地為-COR’、C₁-C₆烷基、-COOR’；

各R’獨立為氫或C₁-C₆烷基。