[發(fā)明專利]一種抗抑郁藥物中間體的催化合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810629089.6
• 申請(qǐng)日: 2018-06-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109012737B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬學(xué)英;蔡海明;陳顯山;陳雅婷;高玉明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陜西蒲城萬(wàn)德科技有限公司
• 主分類號(hào): B01J27/26
• 分類號(hào): B01J27/26;C07C213/02;C07C215/38
• 代理公司: 深圳峰誠(chéng)志合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44525
• 代理人: 趙愛(ài)婷

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗抑郁藥物中間體的催化合成方法。本發(fā)明以氟化銨對(duì)活性炭進(jìn)行改性制備出載體，以乙酰丙酮鈀、K₂Fe(CN)₆和硝酸鈷為原料制備的改性Pd納米粒子為活性組分，制備出一種改性Pd/C催化劑。本發(fā)明制備的改性Pd/C催化劑可有效催化1?[1?氰基?1?(4?芐氧苯基)甲基]環(huán)己醇制備抗抑郁藥物去甲文拉法辛中間體1?[2?氨基?1?(4?羥基苯基)乙基]環(huán)己醇，收率顯著高于現(xiàn)有技術(shù)中Pd/C催化劑且催化劑用量少、操作簡(jiǎn)便，具備工業(yè)化應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗抑郁藥物中間體的催化合成方法。

背景技術(shù)

去甲文拉法辛(desmethylvenlafaxine)，化學(xué)名為1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羥基苯基)乙基]-環(huán)己醇，由美國(guó)惠氏公司開(kāi)發(fā)，2008年2月29日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為本品為新型苯乙胺類抗抑郁藥，是文拉法辛的活性代謝產(chǎn)物，不良反應(yīng)小，更安全有效。通過(guò)抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用，適用于重度抑郁障礙患者(MDD)。2015年美國(guó)市場(chǎng)銷售額達(dá)到7.15億美元，目前未在中國(guó)上市，被譽(yù)為最暢銷的抗抑郁藥物之一。

去甲文拉法辛藥用形式為其琥珀酸一水合物，分子式為C₁₆H₂₅NO₂.C₄H₆O₄.H₂O，分子量為399.48，CAS號(hào)為386750-22-7，其結(jié)構(gòu)式如式1所示：

目前有多條路線可以制備去甲文拉法辛：

路線一、

WO2009009665A2中以甲基作為羥基保護(hù)基，然后在堿性條件下與環(huán)己酮進(jìn)行Aldol反應(yīng)，收率僅為60％，且后續(xù)過(guò)程中需要使用蘭尼鎳還原氰基，危險(xiǎn)性較大，不宜生產(chǎn)放大。

路線二、

WO2008013993A2中采用四氫吡喃作為羥基保護(hù)基，然后在堿性條件下與環(huán)己酮進(jìn)行Aldol反應(yīng)，收率僅為46％；然后采用硼氫化鈉還原氰基，后續(xù)再脫除羥基保護(hù)基，反應(yīng)路線較長(zhǎng)，且Aldol反應(yīng)收率更低。

路線三、

WO2009084037A2中采用未保護(hù)的羥基在堿性條件下與環(huán)己酮進(jìn)行Aldol反應(yīng)，收率為65％，后續(xù)采用一鍋法進(jìn)行氨甲基化和氰基還原，但收率僅為43％，同樣不適合放大生產(chǎn)。

路線四、

張愷等人(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014年第7期，第601-602頁(yè)，去甲文拉法辛的合成)采用芐基保護(hù)羥基后，然后在氫化鈉的作用下與環(huán)己酮進(jìn)行Aldol反應(yīng)，收率提高到了88.5％，后續(xù)經(jīng)過(guò)Pd/C還原、氨甲基化制備出目標(biāo)產(chǎn)物的游離堿。

該路線原料易得，且各步收率除Pd/C還原氰基外其余步驟收率均較高，具備生產(chǎn)放大的優(yōu)勢(shì)；該路線中Pd/C進(jìn)行氰基還原時(shí)在常壓下反應(yīng)6h，Pd/C用量較大(Pd/C重量約為底物重量的37.7％)；WO 2007/147564 Al中在保持Pd/C用量不變的情況下，在高壓加氫(3.5bar)下反應(yīng)23h也僅取得了76％的收率。這兩種方法中均在濃鹽酸的作用下進(jìn)行Pd/C加氫還原，雖然酸性條件下增強(qiáng)了反應(yīng)活性，提高了底物的轉(zhuǎn)化率，但由于底物1-[1-氰基-1-(4-芐氧苯基)甲基]環(huán)己醇中含有叔丁基醇，容易形成碳正離子，發(fā)生脫水或重排等潛在副反應(yīng)，所以導(dǎo)致收率不高。