[發明專利]2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-甲酸類化合物

有效

• 申請號: 201810618313.1
• 申請日: 2018-06-15
• 公開（公告）號: CN108484494B
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 張為革;石愛龍;包凱;關奇;張利超;楊明正;王思博
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D213/85
• 分類號: C07D213/85;C07D213/82;A61K31/4412;A61P19/06;C09K11/06;G01N21/64
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于醫藥技術領域，涉及具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的通式I的3?氰基/氨甲?；?6?取代苯基?2?氧代?1,2?二氫吡啶?4?甲酸類化合物、可藥用的鹽、可藥用的溶劑化物及其制備方法，本發明還涉及這些化合物在治療高尿酸血癥、痛風中的用途以及與黃嘌呤氧化酶相關疾病診斷中的用途。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及3-氰基/氨甲酰基-6-取代苯基-2- 氧代-1,2-二氫吡啶-4-甲酸類化合物和制備方法，具體涉及3-氰基/氨甲?；?6-取代苯基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-甲酸類化合物、可藥用的鹽、可藥用的溶劑化物及其制備方法，同時還涉及這些化合物在高尿酸血癥、痛風中的治療用途以及與黃嘌呤氧化酶相關疾病診斷中的用途。

背景技術

痛風(gout)是由尿酸鹽在關節及其他組織沉積所引發的炎癥性疾病，可引發多種并發癥，在多數發達國家及部分發展中國家中，其發病率呈逐年上升趨勢。持續性高尿酸血癥(hyperuricemia)是引發痛風的重要病因之一。據現有資料顯示，歐美地區高尿酸血癥患病率約為2％～18％，痛風的患病率為0.2％～1.7％。目前我國高尿酸血癥和痛風的發病率分別為5.5％—19.3％與0.86％—3.58％。痛風增加了患者的生存負擔，降低了生活質量，如不及時治療可導致殘疾甚至死亡。隨著社會不斷發展以及全球人口日益老齡化，痛風的治療和管理顯得尤為重要。

目前治療痛風的主要策略是使用能夠促使尿酸鈉晶體溶解的降尿酸藥物。降尿酸藥物主要包括減少尿酸生成的藥物、促進尿酸排泄藥物和尿酸酶類藥物。減少尿酸生成的藥物是通過抑制黃嘌呤氧化酶 (XO)活性來減少尿酸的生物合成來達到降尿酸的目的。別嘌吟醇是臨床上使用的第一個黃嘌呤氧化酶抑制劑用于痛風和高尿酸血癥的治療。臨床數據表明，部分患者服用該藥后容易引發別嘌呤醇過敏綜合征(AHS)等一系列毒性反應。非布索坦(febuxostat)最早公開于WO9209279A1中，為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑。美國食品藥品監督管理局(FDA)和歐洲藥品監督管理局(EMA)均批準非布索坦用于治療痛風及高尿酸血癥。與別嘌呤醇相比非布索坦具有更好的療效和更小的毒副作用。新型非嘌呤類XO抑制劑非布索坦的上市在很大程度上彌補了別嘌呤醇臨床上的缺陷，但隨著痛風及高尿酸血癥的發病率逐年升高，仍需要Me-too或Me-better的后續藥物來緩解市場對降尿酸藥物的需求。目前，非布索坦類似物的研究主要集中于用其他五元雜環替換非布索坦的噻唑環，所用的五元雜環包括吡唑、噻吩、硒唑、噁唑、異噁唑、咪唑、三氮唑等。然而，采用六員雜環替換非布索坦噻唑環的例子卻很少。

黃嘌呤氧化酶(XO)不僅是治療痛風及高尿酸血癥的重要靶標，還與許多疾病有緊密的聯系。因此檢測體內生物樣品中XO水平對于某些疾病的早期診斷具有重要意義。

3-氰基/氨甲?；?6-取代苯基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-甲酸類化合物是一類結構新穎的小分子化合物，其合成和應用研究較少見。3- 氰基/氨甲酰基-6-取代苯基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-甲酸類化合物作為XO抑制劑及XO熒光探針的研究目前尚未見報道。

發明內容

本發明的目的在于設計、合成具有良好XO抑制活性和XO熒光檢測功能的3-氰基/氨甲酰基-6-取代苯基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-類化合物；所制備的化合物在體外表現出良好的黃嘌呤氧化酶抑制作用，可用于高尿酸血癥和痛風的治療和體外生物樣品中XO含量的檢測。

本發明的目標物的結構通式如下：

其中：R為直鏈或支鏈的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀烯烷基、C₃-C₁₀炔烷基、C₄-C₇環烷基烷基、C₇-C₁₀芳基烷基；X為氫、鹵素、氰基或硝基；Y為氰基或胺甲酰基。