[發明專利]一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810611766.1
• 申請日: 2018-06-14
• 公開（公告）號: CN108752366B
• 公開（公告）日: 2019-10-18
• 發明（設計）人: 鄧莉平;王瑋;莫億偉;任小榮;李琰;程凱;張耀紅;沈潤溥;董堅;姚博
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院
• 主分類號: C07D498/20
• 分類號: C07D498/20;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛東

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪?異噁唑啉]衍生物及其制備方法與應用。本發明一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪?異噁唑啉]衍生物的制備方法，包括以下步驟：（1）3?甲基?1?苯基?5?(1,2,4?三唑基)?4?吡唑甲醛的合成；（2）3?甲基?1?苯基?5?（1,2,4?三氮唑?1?基）?4?吡唑甲醛肟的合成；（3）3?甲基?1?苯基?5?（1,2,4?三氮唑?1?基）?α?氯?4?吡唑甲醛肟的合成；（4）得到對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪?異噁唑啉]衍生物。本發明提出的一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪?異噁唑啉]衍生物及其制備方法和應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

(E)-7-(4-甲基亞芐基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5H)-酮，化學結構式如下：

Ar＝4-CH3C6H4-。

1,3-偶極環加成反應以其良好的區域和主體選擇性而成為合成五元雜環化合物最主要的方法，也是雜環藥物化學研究中較為活躍的一類反應。三氮唑分子結構中具有芳香性和豐富的電子，可通過形成氫鍵與生物體內酶和受體相互作用，具有多種生物活性。異噁唑啉骨架在藥物得應用中是一個重要的藥效基團，有著顯著的生理和藥理活性。此外，腈氧化物與環外雙鍵的1,3-偶極環加成反應合成的螺異噁唑啉類化合物因展現出一些重要的生理特性而引起了藥物學家們注意。所以,無論是從藥理學還是從合成角度考慮,這類雜環化合物都有很高的合成價值。

吡唑衍生物作為一類有用的中間體以及它們本身所顯示出來的多種藥物活性而受到人們的廣泛關注。吲哚嗪骨架是生物活性生物堿中很常見的結構單元，有顯著的抗細胞有絲分裂的特性或治療心血管病和抗高血壓的作用。為了更好地研究不同雜環在同一分子中聚集而對藥理活性所產生的影響,我們通過1,3-偶極環加成反應合成了一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物。

發明內容

本發明的目的是提供一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物及其制備方法，制備一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物。

為了實現上述目的，本發明技術方案如下：

一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物，化學結構式如下：

其中：Ar＝4-CH3C6H4-。

一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物的制備方法，包括以下步驟：

(1)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛的合成：將21mmol的1,2,4-三氮唑溶解于50mL的乙醇溶劑中，再將25mmol氫氧化鉀加入，常溫25℃下超聲半小時，減壓旋蒸乙醇后加入40mL DMSO，將15mmol 5-氯-1-苯基-3-甲基-4-吡唑甲醛分批加入，50℃超聲2h,TLC檢測待原料反應完后，將混合物倒入200mL冰水中，析出淡黃色固體，抽濾。固體物質烘干后，乙醇-水重結晶得3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛；

(2)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟的合成：在50.0mL乙醇中加入20.0mmol 3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛，取少量的蒸餾水將316.0mg鹽酸羥胺和464.0mg醋酸鈉完全溶解，用恒壓滴液漏斗滴加至前面溶液中，加熱回流，TLC跟蹤，待反應結束后，冷卻至室溫，抽濾，水洗，產物用95％乙醇重結晶，得到3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟；