[發明專利]一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810611766.1
• 申請日: 2018-06-14
• 公開（公告）號: CN108752366B
• 公開（公告）日: 2019-10-18
• 發明（設計）人: 鄧莉平;王瑋;莫億偉;任小榮;李琰;程凱;張耀紅;沈潤溥;董堅;姚博
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院
• 主分類號: C07D498/20
• 分類號: C07D498/20;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛東

1.一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物，其特征在于，化學結構式如下：

；

其中：Ar=4-CH3C6H4-。

2.一種如權利要求1所述的對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛的合成：將21mmol的1,2,4-三氮唑溶解于50mL的乙醇溶劑中，再將25mmol氫氧化鉀加入，常溫25℃下超聲半小時，減壓旋蒸乙醇后加入40mLDMSO，將15mmol5-氯-1-苯基-3-甲基-4-吡唑甲醛分批加入，50℃超聲2h,TLC檢測待原料反應完后，將混合物倒入200mL冰水中，析出淡黃色固體，抽濾，固體物質烘干后，乙醇-水重結晶得3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛；

（2）3-甲基-1-苯基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-4-吡唑甲醛肟的合成：在50.0mL乙醇中加入20.0mmol3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛，取少量的蒸餾水將316.0mg鹽酸羥胺和464.0mg醋酸鈉完全溶解，用恒壓滴液漏斗滴加至前面溶液中，加熱回流，TLC跟蹤，待反應結束后，冷卻至室溫，抽濾，水洗，產物用95%乙醇重結晶，得到3-甲基-1-苯基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-4-吡唑甲醛肟；

（3）3-甲基-1-苯基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-α-氯-4-吡唑甲醛肟的合成：在12.5mLDMF中加入10.0mmol3-甲基-1-苯基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-4-吡唑甲醛肟，常溫攪拌下使其完全溶解，將反應控制在35℃以下，分5～10次分批加入15.0mmolNCS，TLC跟蹤，反應完全后倒入水中，用乙醚萃取3次，萃取后的溶液用無水硫酸鎂干燥，旋蒸除去乙醚后用氯仿/石油醚重結晶，得到3-甲基-1-苯基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-α-氯-4-吡唑甲醛肟；

（4）在20mL二氯甲烷中加入(E)-7-(4-甲基亞芐基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5H)-酮1mmol和化合物3-甲基-1-苯基-5-（1，2，4-三氮唑-1-基）-α-氯-4-吡唑甲醛肟1.6mmol，用恒壓滴液漏斗滴加三乙胺0.5mL和二氯甲烷5mL的混合液至上述溶液中，滴畢后繼續常溫攪拌24小時，TLC跟蹤，待反應完全后旋蒸出去溶劑，取3mL乙酸乙酯溶解待用，最后最后用乙酸乙酯和石油醚硅膠柱層析分離得到對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物；

所述(E)-7-(4-甲基亞芐基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5H)-酮的化學結構式為： ，Ar=4-CH3C6H4-；

所述3-甲基-1-苯基-5-（1，2，4-三氮唑-1-基）-α-氯-4-吡唑甲醛肟的化學結構式為：

。

3.如權利要求2所述的一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟（1）中1,2,4-三氮唑與5-氯-1-苯基-3-甲基-4-吡唑甲醛物質的量之比為7:5。

4.如權利要求2所述的一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟（4）中3-甲基-1-苯基-5-（1,2，4-三氮唑-1-基）-α-氯-4-吡唑甲醛肟與(E)-7-(4-甲基亞芐基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5H)-酮物質的量之比為8:5。

5.如權利要求2所述的一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟（4）中V（乙酸乙酯）:V（石油醚）=1:5。

6.如權利要求2所述的一種對甲基取代含吡唑結構的螺[吲哚嗪-異噁唑啉]衍生物的制備方法，其特征在于，所述制備方法的反應方程式為：

；

；

Ar=4-CH3C6H4-。