[發明專利]一種6-氯-3-甲基尿嘧啶的制備方法

有效

• 申請號: 201810609634.5
• 申請日: 2018-06-13
• 公開（公告）號: CN108586360B
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 魯成憲;譙在銀;田健宏;車尚澤
• 申請（專利權）人: 峨眉山宏昇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D239/553
• 分類號: C07D239/553
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種6?氯?3?甲基尿嘧啶的制備方法，采用了丙二酸二甲酯，與N?甲基脲在甲醇鈉作為堿性條件下，環合，再通過酸化提純得到中間體1?甲基巴比妥酸；再經三氯氧磷氯化得產品。有益效果是：反應過程更加環保，副產物少，且無需使用污染重的試劑；反應過程簡單，安全性好，有利于工業化生產；最后成品的收率更高。

技術領域

本發明屬于生物制藥領域，尤其涉及一種6-氯-3-甲基尿嘧啶的制備方法。

背景技術

6-氯-3-甲基尿嘧啶是阿格列汀的關鍵中間體，阿格列汀是日本Takeda公司研發的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV抑制劑，主要治療2型糖尿病。2013年11月在中國獲準上市，是一種新型糖尿病用藥。

目前，主要生產工藝采用丙二酸和N-甲基脲為原料經環合、氯化得到目標產物，但是該合成工藝收率低，特別是環合步驟，整體收率不到60%。

或，采用6-氯尿嘧啶與碘甲烷合成得目標產物，但使用對環境污染較大的碘甲烷，且成本較昂貴。

發明內容

為了解決上述問題，本發明采用如下技術方案：

一種6-氯-3-甲基尿嘧啶的制備方法，具體包括以下步驟，

（a）在甲醇溶液中加入式Ⅱ所示的甲基脲、式Ⅲ所示的甲醇鈉，調溫至40-50℃；[使用甲醇鈉來使反應液呈堿性]

（b）保持溫度為40-50℃，緩慢滴加式Ⅰ所示的丙二酸二甲酯；滴加完畢后，升溫回流反應，生成式Ⅳ所示的1-甲基巴比妥酸；

[在堿性條件下緩慢的將丙二酸二甲酯Ⅰ加入甲基脲Ⅱ中，能有效的避免丙二酸二甲酯Ⅰ水解后重新與甲醇酯化，也能避免發生酸堿中和反應；在緩慢滴加丙二酸二甲酯Ⅰ時，丙二酸二甲酯Ⅰ水解成丙二酸后，優先與甲基脲Ⅱ反應，避免了丙二酸與甲醇反應，提高了產率；若直接滴加丙二酸，丙二酸與堿性物質發生中和反應，導致副產物產生，也降低了收率]

（c）反應物降溫至20-30℃，析出1-甲基巴比妥酸Ⅳ晶體，過濾，干燥；

（d）控制溫度為10-20℃，在步驟（c）干燥后的1-甲基巴比妥酸Ⅳ粗品中加入鹽酸，晶體與鹽酸的質量比為1：2；[甲醇鈉在步驟（a）中使溶液為堿性，保證了脂類的水解；在其中加入鹽酸，兩者發生中和反應，生成甲醇和氯化鈉，使得相對危險的甲醇鈉被除去，兩個產物以及鹽酸均易溶于水，更加便于除去]

（e）保持溫度為10-20℃，攪拌，離心，干燥得1-甲基巴比妥酸Ⅳ固體；

（f）將步驟（e）干燥所得的固體與式Ⅴ所示的三氯氧磷混合，在18-23℃下滴加H₂O；H₂O與步驟（e）干燥所得的固體質量比為1：（5-5.5）；

三氯氧磷（V）

（g）H₂O滴加完成后，緩慢升溫到70-75℃，恒溫攪拌，生成式Ⅵ所示的6-氯-3-甲基尿嘧啶；

（h）反應物降溫至20-30℃，然后緩慢加入H₂O；H₂O與步驟（f）干燥所加的1-甲基巴比妥酸Ⅳ固體質量比為（4.5-5.5）：1；攪拌，抽濾，得到固體；

（i）對步驟（h）所得的固體進行重結晶，得到6-氯-3-甲基尿嘧啶Ⅵ固體。

優選的，步驟（c）在析出晶體過程中，濃縮甲醇，使甲醇總量濃縮為步驟（a）中加入總量的60-80%。[濃縮甲醇的方法為公知技術，不多加贅述]