[發(fā)明專利](R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810606694.1
• 申請日: 2014-08-07
• 公開（公告）號: CN108467355A
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝玲玲;袁華杰;代麗萍;葉雷
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶潤澤醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司 50209
• 代理人: 高彬

一種(R)?4?羥基?2?氧代?1?吡咯烷乙酰胺的制備方法，包括如下步驟：(1)以R?4?氯?3?羥基丁酸酯為起始原料，與疊氮化試劑進行疊氮化反應(yīng)，得到中間體I；(2)將中間體I進行還原反應(yīng)，獲得中間體II；(2)將中間體II與鹵代乙酸酯進行縮合反應(yīng)，獲得中間體Ⅲ；(3)將中間體Ⅲ進行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體IV；(4)將中間體IV進行氨解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(R)?4?羥基?2?氧代?1?吡咯烷乙酰胺。本發(fā)明至少可獲得38%以上較理想收率的(R)?4?羥基?2?氧代?1?吡咯烷乙酰胺產(chǎn)物，開辟了一條新的(R)?4?羥基?2?氧代?1?吡咯烷乙酰胺合成路線。

本申請是申請?zhí)枮椤?01410386909.5”，發(fā)明名稱為“(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，尤其涉及一種(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法。

背景技術(shù)

奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促進學(xué)習(xí)，增強記憶力，保護受損神經(jīng)細(xì)胞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奧拉西坦的右旋體，有報道表明奧拉西坦左旋體的活性高于右旋體，但右旋體依舊存在很強促進學(xué)習(xí)、增強記憶力、保護受損神經(jīng)細(xì)胞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的療效，而且在左旋奧拉西坦的對照品應(yīng)用中具有重要的市場。

在目前的右旋奧拉西坦合成路線中，基本上都是采用柱層析或者離子交換樹脂的方式獲得高純度目標(biāo)化合物，這不利于工業(yè)化生產(chǎn)。而且，合成過程中需要強堿環(huán)境，這容易使得右旋奧拉西坦被破壞，雜質(zhì)含量增加；發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，使用目前公開的文獻合成右旋奧拉西坦，終產(chǎn)物中對映異構(gòu)體的含量較高，不符合臨床及檢驗的需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，該方法適合工業(yè)化生產(chǎn)的。

本發(fā)明的發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)以R-4-氯-3-羥基丁酸酯為起始原料，進行疊氮化反應(yīng)，得到中間體I；

(2)將中間體I進行還原反應(yīng)獲得中間體II；

(3)將中間體II與鹵代乙酸酯進行縮合反應(yīng)，獲得中間體Ⅲ；

(4)將中間體Ⅲ進行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體IV；

(5)將中間體IV進行氨解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

反應(yīng)通式如下：

上述R1為C1-C6的烷基、苯基或芐基。R2為C1-C6的烷基、苯基或芐基。

所述C1-C6的烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

上述步驟(1)疊氮化反應(yīng)使用的疊氮化試劑為疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮化鉀、疊氮化鈣、疊氮化鋇中的一種或幾種混合。

上述步驟(2)的還原反應(yīng)選擇硼氫化物還原或氫氣還原中的任意一種。

上述硼氫化物可以為硼氫化鈉、硼氫化鉀中的一種或幾種組合。

上述氫氣還原的催化劑為金屬催化劑，鈀、銠、鉑中的一種或多種組合。

上述鹵代乙酸酯為氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。