[發(fā)明專利](R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810606694.1
• 申請(qǐng)日: 2014-08-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108467355A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝玲玲;袁華杰;代麗萍;葉雷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶潤(rùn)澤醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/273
• 分類號(hào): C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司 50209
• 代理人: 高彬

1.一種(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：反應(yīng)通式如下，

(1)以(R)-4-氯-3-羥基丁酸酯為起始原料，進(jìn)行疊氮化反應(yīng)，得到中間體I；

(2)將中間體I進(jìn)行還原反應(yīng)獲得中間體II；

(3)將中間體II與鹵代乙酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，獲得中間體Ⅲ；

(4)將中間體Ⅲ進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體IV；

(5)將中間體IV進(jìn)行氨解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；所述R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或芐基；所述R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或芐基；所述步驟(1)疊氮化反應(yīng)使用的疊氮化試劑為疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮化鉀、疊氮化鈣、疊氮化鋇中的一種或幾種混合；所述步驟(1)中使用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環(huán)己醇、環(huán)戊醇、DMF、DMSO中的一種或幾種混合。

2.如權(quán)利要求1所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述疊氮化試劑與4-氯-3-羥基丁酸酯的摩爾比為4-氯-3-羥基丁酸酯：疊氮化試劑＝1：1～2.5。

3.如權(quán)利要求1或2所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中使用的溶劑選自DMF、DMSO、乙醇或環(huán)戊醇中的一種幾種混合。

4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)為先將R-4-氯-3-羥基丁酸酯與5～20倍重量的上述溶劑混合，然后加入上述疊氮化試劑在0～160℃下反應(yīng)1～5小時(shí)，R-4-氯-3-羥基丁酸酯與疊氮化試劑摩爾比為1：1～2.5；獲得含有中間體I的溶液，然后從含有中間體I的溶液中收集中間體I。

5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)是將從步驟(1)獲得的中間體I，在溶劑中并且在金屬催化劑存在下與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)5～10小時(shí)，反應(yīng)溫度為0～60℃，然后收集獲得中間體II。

6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)的還原反應(yīng)為硼氫化物或氫氣還原中的一種。

7.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述氫氣還原的催化劑為金屬催化劑；所述金屬催化劑為鈀、銠、鉑中的一種或多種組合。

8.如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(2)的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO、EA中的一種或多種組合。

9.如權(quán)利要求8所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)的中間體I與溶劑重量比為：1:10～15。

10.如權(quán)利要求7所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述中間體I與所述金屬催化劑的重量比為：1:0.1～0.5。