[發(fā)明專利]一種二氟代C2-螺環(huán)吲哚啉類化合物及其制備方法

有效

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• 申請日: 2018-06-12
• 公開（公告）號: CN108586495B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發(fā)明（設計）人: 劉運林;林曉彤;毛翔宇;陳國術
• 申請（專利權）人: 廣州大學
• 主分類號: C07D513/20
• 分類號: C07D513/20
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文;宋靜娜

本發(fā)明公開了一種二氟代C2?螺環(huán)吲哚啉化合物，是一系列新型化合物，其具有較好的抗病毒活性，有望成為一類新型的抗病毒藥物。本發(fā)明還公開了該種吲哚啉化合物的制備方法。本發(fā)明所述的制備方法采用的催化劑和原料廉價易得；反應條件溫和，操作方便；底物范圍廣，官能團兼容性好，對一系列二氟代C2?螺環(huán)吲哚啉產(chǎn)物均可取得良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率等優(yōu)點。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領域，具體涉及一種二氟代C2-螺環(huán)吲哚啉類化合物及其制備方法。

背景技術

C2-螺環(huán)吲哚啉是一類重要的結構單元，廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，一些代表性的含C2-螺環(huán)吲哚啉結構單元的天然產(chǎn)物如下所示。研究表明，含有C2-螺環(huán)吲哚啉核心骨架的化合物通常具有較好的生物活性。例如，植物生物堿((±)-erucalexin)對十字花科油籽的二種重要病原體R.solani和S.sclerotiorum顯示出較好的抗真菌活性；天然產(chǎn)物帽柱木堿(mitragynine pseudoindoxyl)在小鼠輸精管和豚鼠回腸中表現(xiàn)出良好的阿片類激動劑活性。另外，利用C2-螺吡喃化合物(spiropyran)對光和PH敏感的特點，spiropyran在光開關、光子晶體及光數(shù)據(jù)存儲等領域得到了非常廣泛的應用。

這些天然產(chǎn)物和藥物分子骨架中通常具有多個手性中心，既具有全碳季碳，也有O和N等雜原子取代的雜季碳，在合成上具有較大挑戰(zhàn)性。因此，C2-螺環(huán)吲哚啉骨架由于其獨特的化學結構特點及潛在的巨大藥用價值而受到化學家們的廣泛研究。

另一方面，由于氟原子具有半徑小，電負性大、易形成氫鍵等特點，因此當有機分子中的亞甲基(CH₂)上的二個H原子被二個F原子取代(CF₂)時，通常可以明顯改變化合物的空間構象、代謝穩(wěn)定性、親脂性、膜通透性和生理有效性等。這些特點使得二氟亞甲基(CF₂)在生物活性分子的后期修飾中扮演著非常重要的角色。一些具有-CF₂-結構單元的藥物和生物活性分子如上所示，其中化合物Eflornithine(DFMO)和吉西他濱Gemcitabine分別是臨床上治療失眠和腫瘤的強效藥物，而二氟代的天然產(chǎn)物Rhodopeptin和Vitamin D3比非氟代的母體分子表現(xiàn)出更強的藥理活性。

綜上可知，發(fā)展簡單、高效的方法合成二氟代C2-螺環(huán)吲哚啉類化合物，有助于快速地構建小分子化合物庫，為藥物的構效關系研究提供物質基礎，進而加快藥物先導化合物的發(fā)現(xiàn)。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術存在的不足之處而提供一種二氟代C2-螺環(huán)吲哚啉類化合物及其制備方法。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術方案為：一種二氟代C2-螺環(huán)吲哚啉類化合物，具有如式Ⅰ所示化學結構式：

其中，R¹或R³各自獨立的為：氫、鹵素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基中的任意一種；R²為芳基、雜芳基或烷基。

作為本發(fā)明所述的二氟代C2-螺環(huán)吲哚啉類化合物的優(yōu)選實施方式，所述式Ⅰ所示化合物的結構式為以下結構式中的一種，但不僅僅局限于這些結構式：

本發(fā)明還提供了所述的如式Ⅰ的二氟代C2-螺環(huán)吲哚啉類化合物的制備方法，包括以下步驟：將催化劑、式II所示化合物、式III所示化合物與溶劑混合均勻，在一定溫度條件下攪拌至反應完成，分離即得式Ⅰ所示化合物，本發(fā)明的二氟代C2-螺環(huán)吲哚啉化合物的制備方法的反應式如下：

其中，R¹或R³各自獨立的為：氫、鹵素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基中的任意一種；R²為芳基、雜芳基或烷基中的任意一種。