[發明專利]一種奈達鉑類化合物、分離方法及應用

有效

• 申請號: 201810605672.3
• 申請日: 2018-06-13
• 公開（公告）號: CN110596282B
• 公開（公告）日: 2021-08-13
• 發明（設計）人: 李悅;還傳靜;陸靜;蔡鵬俊
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: G01N30/06
• 分類號: G01N30/06
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;陳卓

本發明公開了一種奈達鉑類化合物、分離方法及應用。本發明公開了一種如式I所示的奈達鉑類化合物或其鹽。本發明還公開了一種奈達鉑原料藥的分離方法，包括下述步驟：將奈達鉑原料藥在色譜柱中進行洗脫，即可。本發明分離方法能夠有效分離奈達鉑原料藥的有關物質，方法專屬性強、靈敏度高，實用性強，并可同時進一步通過電噴霧多級質譜檢測，獲取藥物的質譜碎片信息，解析裂解途徑，通過高分辨質譜對解析過程進行驗證，完成奈達鉑原料藥中未知雜質的結構鑒定、確證其結構，從而控制奈達鉑的藥品質量，為奈達鉑未知雜質的研究奠定了良好的基礎；本發明的奈達鉑類化合物是對奈達鉑原料藥進行質量控制的必需品。

技術領域

本發明涉及一種奈達鉑類化合物、分離方法及應用。

背景技術

鉑類藥物是一種抗腫瘤藥物，現今上市的鉑類藥物均為二價鉑類化合物，具有順式結構、一對胺類配體與一對陰離子離去基團，在氯離子濃度低的細胞環境內，鉑類藥物發生水化，陰離子基團部分或全部解離，形成具有活性的水合物，從而與DNA結合，介導DNA的轉錄，起到抗腫瘤的作用。奈達鉑是第二代鉑類藥物，1995年于日本上市,可用于治療頭頸部腫瘤、非小細胞肺癌等。奈達鉑尚未收錄于各國藥典，有關雜質研究報道很少。

牛玉娟(牛玉娟.奈達鉑質量評價方法研究[D].大連理工大學,2014.碩士學位論文)報道了采用液相方法檢測奈達鉑原料藥中的雜質，方法采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(CAPCELL PAK C18 4.6×250mm，5μm)，柱溫為40℃，檢測波長為220nm，流動相為辛烷磺酸鈉溶液-乙腈(91:9)。由于奈達鉑極性強，該方法采用常規C18柱，以離子對試劑作為流動相，且組分在色譜柱上保留弱，主成分出峰快，不利于有關物質的分離，不適用于LC-MS方法。

LC-MS方法集HPLC的高效分離和質譜的專屬性、靈敏快速的進行未知雜質的結構鑒定，更優于HPLC方法。

人用藥品注冊技術要求國際協調會(ICH)頒布的指導原則規定，對原料藥中含量大于0.10％的雜質需要進行結構鑒定。《中華人民共和國藥典》(2015年版)中的《藥品雜質分析指導原則》明確指出“對于表觀含量在0.1％及其以上的雜質以及表觀含量在0.1％以下的具強烈生物作用的雜質或毒性雜質，予以定性或確證其結構”。高效液相色譜作為分離系統，與質譜聯用，可有效分離復雜樣品并檢測出其中微量及痕量的組分，提供相關的分子質量與結構信息。

目前，國內外尚未見采用LC-MS法分離檢測奈達鉑有關物質的報道。因此，亟需建立奈達鉑有關物質的LC-MS分離、檢測方法，并對奈達鉑有關物質進行鑒定。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術中缺乏同時進行對奈達鉑原料藥中存在的有關物質分離、檢測鑒定、確證結構的缺陷，而提供了一種奈達鉑類化合物、其分離方法及應用。本發明的分離方法能夠有效分離奈達鉑原料藥的有關物質，方法專屬性強、靈敏度高，實用性強，并可同時進一步通過電噴霧多級質譜檢測，獲取藥物的質譜碎片信息，解析裂解途徑，通過高分辨質譜對解析過程進行驗證，完成奈達鉑原料藥中一未知雜質的結構鑒定、確證其結構，從而控制奈達鉑的藥品質量，為奈達鉑未知雜質的研究奠定了良好的基礎；本發明的奈達鉑類化合物是對奈達鉑原料藥進行質量控制的必需品。

本發明提供了一種如式I所示的奈達鉑類化合物或其鹽：

所述的如式I所示的奈達鉑類化合物的鹽為如式I所示的奈達鉑類化合物與酸形成的鹽。所述的酸可為本領域常規的能夠與胺類化合物成鹽的無機酸或有機酸。

本發明還提供了一種奈達鉑原料藥的分離方法，其包括下述步驟：

將奈達鉑原料藥在色譜柱中進行洗脫，即可；

所述色譜柱為HILIC色譜柱；